Page 555 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

22. BLEOMYCINES 513

4. CONTRÔLE

Le sulfate de bléomycine inscrit à la Ph. eur. 4 est un mélange de glycopeptides dont les
deux principaux sont les bléomycines A, et B,.
À la Ph. eur. 4, l'identification est assurée par chromatographie liquide sur colonne
phase inverse par comparaison avec le profil de la bléomycine SCR (2 pics principaux)
et la caractérisation de l'ion sulfate.
L'essai comporte les vérifications suivantes :
- limpidité, limite d'absorbance à 430 nm (< 0,10), pH de la solution aqueuse (4,5 à 6,0) ;
- teneur en bléomycine A, (55 à 70 %), B, (25 à 32 %), A, + B, ( 85 %) et recherche
de substances apparentées, par CLHP sur colonne phase inverse;
teneur en cuivre par spectrométrie d'absorption atomique (:S 200 ppm) ;
détermination de la perte à la dessiccation (s 3,0 %);
- essai de stérilité et détermination de la concentration en endotoxines bactériennes
(:S 5 UI par mg) pour le sulfate de bléomycine destiné à la préparation de formes phar-
maceutiques administrées par voie parentérale.
Le dosage est un titrage microbiologique par diffusion en utilisant comme référence
le sulfate de bléomycine SCR et Mycobacterium smegmatis ATCC 605. L'activité du
sulfate de bléomycine n'est pas inférieure à1500 UI par milligramme, calculée par rap-
port à la substance desséchée.

5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
La bléomycine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Chez le patient à fonction rénale
normale, la demi-vie d'élimination plasmatique est de 2 à 4 h après une injection IV en
bolus et de 4 à 6 h après perfusion. Le volume de distribution est de 17,5Lm?.
L'élimination est essentiellement urinaire, avec 50 à 70 % d'excrétion en 24h. La
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clairance rénale est d'environ 23 mUmin/m •
La demi-vie plasmatique s'élève lorsque la clairance de la créatinine chute en dessous
de 40 mUmln. La posologie doit être réduite de 50 % lorsque cette clairance est corn·
prise entre 20 et 40 mUmin.
Métabolisme : une bléomycine hydrolase, purifiée à partir de sources diverses, est
capable d'inactiver la bléomycine. Son action, semblable à celle d'une aminopeptidase,
se situe au niveau de la B-aminoalanine et conduit à une désamidobléomycine pour
laquelle le pK, du groupe a-amino de la [-aminoalanine est suffisamment modifié pour
empêcher sa coordination comme cinquième ligand sur le métal lors de la formation du
complexe activé ternaire fer-oxygène-BLM (cf. 7.). La bléomycine ainsi désaminée est
considérablement moins active mais également moins toxique que le composé parent.
L'activité bléomycine hydrolase, dont le niveau peut varier d'un tissu à un autre ou d'une
souche cellulaire à une autre, peut ainsi contribuer au profil de toxicité très spécifique de
la BLM ainsi que, associée à d'autres facteurs, à la compréhension des taux de réponse
ou à la résistance de certaines souches à ce dérivé antitumoral.