Page 554 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

512 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DEL'ADN

3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES
Le sulfate de bléomycine utilisé en thérapeutique est une poudre blanche ou jaune très
pâle, amorphe et hygroscopique. Très soluble dans l'eau, le méthanol, légèrement solu-
ble dans l'alcool, insoluble dans l'acétone, l'acétate d'éthyle et l'éther. UV max: 244-
248, 289-294 nm (A];; : 121-148, 102-121). Stable à température ambiante à l'état sec,
pendant au moins un mois en solution stérile à + 4 °C, pendant 24 h à température
ambiante en solution saline (NaCI) ou en solution à 5 % de dextrose (avec ou sans hépa-
rine). Conservé en récipient étanche à une température de 2Cà8"C.Incompatible avec
l'acide ascorbique.

H:zN·CO ..H ,H H
0 N ,_.-~•alanine
L
\\
H N········l·-·N N /, CO / H
:------._c~\
I -- ~ N············N H H
:
'
H2N·CO N~O
NH, CH,
Figure 3 : Structure du complexe cuivrique d'un intermédiaire de synthèse de la BLM
La bléomycine est un bon ligand de nombreux métaux de transition ou non. Le cui-
vre(II) forme un complexe bleu qui peut être utilisé pour la séparation de la bléomycine
lors de son extraction. La figure 3 présente la structure d'un complexe cuivrique, obtenu
avec un intermédiaire de synthèse de la bléomycine, ayant pu être cristallisé et analysé
par RX. Bien que la bléomycine puisse former des complexes avec d'autres ions métal-
liques (cobalt, nickel, zinc...), seul le cas du fer sera examiné et commenté plus en détail
ici en raison de son rôle central dans le mécanisme d'action de cette molécule.
Le complexe Fe"-BLM de couleur orange-rosé est extrêmement sensible à l'air et sa
caractérisation par des mesures physiques ne peut se faire que dans des conditions très
strictes à l'abri de l'oxygène. Bien qu'à ce jour il n'existe pas de structure cristalline de
ce complexe, les données de spectrométries, titration potentiométrique, polarographie
amènent à penser que la structure du complexe de fer(l1) est très proche de celle décrite
dans la figure 2 pour le complexe de cuivre : le métal se trouve au centre d'une pyramide
à base carrée impliquant comme atomes coordinants les atomes d'azote d'une amine
primaire, d'une amine secondaire, d'une fonction amide déprotonée, du noyau imidazole
et du noyau pyrimidine. Le complexe ainsi constitué conduit très rapidement lorsqu'il est
exposé à l'oxygène de l'air au complexe de fer(III) avec production de radicaux libres
(HO" et 0) caractérisables par RPE en présence de piégeurs de spin. Le rôle de ces
espéces radicalaires dans la réaction de coupure de l'ADN à la base de l'activité antitu-
morale de la bléomycine est encore discuté. La structure du complexe, qui rappelle celle
d'une métalloporphyrine, a fait proposer plus récemment pour ce complexe une réac-
tivité voisine de celle des cytochromes P 450, l'espèce réactive susceptible d'induire des
coupures oxydatives sur l'ADN étant alors une espèce de type HOO-Fe"BLM ou Fe=O
(vide infra).