Page 556 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

5J 4 MEDICAMENTS INDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DEL 'ADN

6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
La bléomycine inhibe la division cellulaire par inhibition de l'incorporation de la thymidine
à l'ADN, par son action dépolymérisante sur l'ADN avec fragilisation puis scission des
chaînes d'ADN (action radiomimétique), par son action inhibitrice sur les ADN polymé-
rases (potentialisation des effets de la radiothérapie) et par son action de synchronisation
cellulaire.

7. MÉCANISME MOLÉCULAIRE D'ACTION-
RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
Le mécanisme d'action cytotoxique est essentiellement rapporté à la capacité de la bléo-
mycine à se lier à l'ADN et à le dégrader en présence de Fe2+, d'oxygène moléculaire et
d'un agent réducteur comme cofacteurs. Cette réaction de dégradation est inhibée par
,
la présence de sels de Cu' Zn'' ou Co'', ces différents ions étant connus pour leur
capacité à former des complexes avec la bléomycine qui conduisent à son inactivation.
ln vitro, la bléomycine induit sur l'ADN des coupures simple-brin et double-brin, ce der-
nier type en quantité moindre. ln vivo, les coupures simple-brin, réparées par les enzy-
mes de réparation, sont probablement inopérantes, alors que les coupures double-brin
sont considérées comme responsables de la cytotoxicité de la molécule.
7.1. ESPÈCES RÉACTIVES
La séquence d'événements conduisant à la réaction de coupure est présentée dans la
figure 4. Elle met en jeu un complexe ferreux de la bléomycine, une source d'électrons
et de l'oxygène moléculaire. Une autre possibilité réside dans une activation du com-
plexe ferrique par de l'eau oxygénée.
La « bléomycine activée » en tant que dernier intermédiaire détectable a été identifiée
récemment comme étant l'hydroperoxyde ferrique. Savoir si celui-ci est capable par lui-
même d'initier la réaction d'oxydation de l'ADN ou si, après protonation et une coupure
hétérolytique de la liaison O-O, l'espèce réactive ultime serait l'équivalent d'un fer-oxo
(Fe=O) reste encore un objet de débat. L'intervention et le rôle de l'anion superoxyde
et surtout des radicaux hydroxyle (après dismutation et réaction de Fenton) ont été dis-
cutés.
[re"su]

2
02 1 e·, 1 H+ 1 HP
[r?Li]'.o,re"LM 'Hoo-Fe"BLM-[Fe=O)-coupure de /ADN
[2 "BLMactivée' ?
e reBLM + 0;
1 .
dismutation HO- réaction de Fenton HO
Figure 4 : Activation de la bléomycine et formation d'espèces réactives