Page 563 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 23

ANTIMÉTABOLITES • •

GÉNÉRALITÉS

COORDONNATEUR:]. BERNADOU

1. INTRODUCTION
Les antimétabolites sont des composés qui interfèrent avec la synthèse des acides
nucléiques par l'un (ou parfois deux) des mécanismes suivants :
inhibition de la biosynthèse des nucléotides et des acides nucléiques : l'inhibition peut
s'exercer soit au niveau de la production des désoxyribonucléotides triphosphates,
précurseurs immédiats nécessaires au processus de réplication de l'ADN, soit au
niveau de l'ADN polymérase. Elle conduit à un blocage de la synthèse de l'ADN qui,
s'il est suffisamment long, entraîne la mort cellulaire ;
- incorporation dans les acides nucléiques : la structure de certains antimétabolites est
suffisamment proche de celle des dérivés puriques ou pyrimidiques pour qu'ils puis-
sent, au moins en partie, s'intégrer dans le processus anabolique qui conduit à leur
intégration dans l'ADN ou l'ARN. Dans ce cas, bien que les polymérases responsables
de la synthèse des acides nucléiques soient des enzymes très spécifiques, les analo-
gues triphosphates se comportent comme des substrats vis-à-vis de ces enzymes, à
la place des substrats naturels. Dans quelques cas, il a pu être établi une corrélation
entre le taux d'incorporation de ces analogues et la cytotoxicité, mais d'une manière
générale les conséquences réelles de cette incorporation d'analogues restent à ce
jour encore obscures.
Beaucoup d'analogues de bases ont été préparés ou obtenus à partir de diverses
sources naturelles. D'autres ont été synthétisés sur la base d'une approche rationnelle.
Les plus nombreux appartiennent au groupe des purines ou des pyrimidines. À côté de
ceux-ci, existent également les analogues de l'acide folique qui sont capables d'inhiber
la biosynthèse de I'ADN par un processus complémentaire des précédents. Enfin, le cas
des inhibiteurs de la ribonucléotide réductase, famille qui inclut des antimétabolites
nucléosidiques mais également des dérivés non nucléosidiques, sera traité dans le
chapitre 27.
Quel que soit le mode d'action d'un antimétabolite donné, il est nécessaire pour com-
prendre ses différents effets de connaître quelques éléments de base sur le métabolisme
des nucléos(t)ides et des acides nucléiques.