Page 564 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

522 ANTIMETABOLITES

2. MÉTABOLISME DES NUCLÉOTIDES
ET DES ACIDES NUCLÉIQUES
La synthèse de l'ADN et de l'ARN nécessite la présence en proportions convenables de
quatre nucléosides triphosphates, deux formés avec une base purique (adénine et gua-
nine) et deux avec une base pyrimidique (cytosine et uracile pour l'ARN, cytosine et
thymine pour l'ADN), chacun pouvant être obtenu par synthèse de novo ou par le biais
d'une voie de récupération (recyclage de nucléotides partiellement dégradés).
La synthèse de nucléotides de novo est une voie particulièrement active dans la cellule
tumorale, ce qui en fait une cible thérapeutique de choix.
La connaissance des réactions de la voie de récupération est importante en chimio-
thérapie anticancéreuse car celles-ci permettent de transformer les analogues de bases
ou de nucléosides en composés phosphorylés actifs.
2.1. SYNTHÈSE DE NOVO DES NUCLÉOTIDES
2.1.1. Nucléotides à purine
Le schéma général d'obtention des nucléotides à guanine et à adénine est indiqué dans
la figure 1. Il consiste tout d'abord en l'introduction d'un groupe amino sur une molécule
activée de ribose (pyrophosphate de phosphoribosyle ou PRPP). Cette étape est la cible
des thiopurines (6-mercaptopurine, 6-thioguanine). Ensuite, le noyau purine est constitué
en plusieurs étapes faisant intervenir entre autres des aminoacides, du CO, et le pool
des folates réduits. L'intervention à ce stade des folates réduits comme donneurs de
méthyle explique que des antimétabolites conime le méthotrexate MTX et le trimétrexate
TMQ soient des inhibiteurs actifs à cette étape. Le cycle de l'inosine monophosphate
(IMP) est ainsi constitué, cycle à partir duquel deux voies vont conduire aux ribonucléo-
tides à guanine (GMP) ou à adénine (AMP). Ces deux voies sont inhibées par la 6-mer-
captopurine, mais la 6-thioguanine et la tiazofurine inhibent plus sélectivement l'IMP
déshydrogénase qui permet l'accès au noyau guanine.
Les ribonucléotides monophosphates sont convertis en dérivés diphosphates GDP et
ADP qui, pour une partie, sont ensuite réduits par la ribonucléotide réductase (RNR) pour
accéder aux désoxyribonucléotides diphosphates dGDP et dADP. L'ensemble des ribo-
et désoxyribonucléotides diphosphates est phosphorylé une troisième fois pour fournir
les nucléotides triphosphates GTP, dGTP, ATP et dATP qui serviront à la synthèse de
I'ARN et de I'ADN. -
La ribonucléotide réductase est une cible de choix pour beaucoup d'antimétabolites
comme la chlorodésoxyadénosine CdA, la fludarabine F-Ara-A ou la pentostatine. Cer-
tains comme la gemcitabine dFdC ont une action élective à ce niveau et seront traités
dans le chapitre sur les inhibiteurs de la ribonucléotide réductase.
L'étape de polymérisation à partir des nucléotides triphosphates conduisant à l'ARN
et à l'ADN est également la cible de composés comme la 6-mercaptopurine 6MP ou la
6-thioguanine 6TG (voie des nucléotides à guanine) et la chlorodésoxyadénosine ou la
fludarabine (voie des nucléotides à adénine) après leur conversion en dérivés triphos-
phates, que ce soit par inhibition des polymérases ou par incorporation à la place des
purines endogènes.