Page 569 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 24

ANTIPYRIMIDINES

COORDONNATEUR:]. BERNADOU

1. FLUOROURACILE
1.1. ORIGINE ET STRUCTURE
DCI = fluorouracile. Abréviation : 5-FU. Dénomination chimique :
5-fluor0-1H,3H-pyrimidine-2,4-dione ou 2,4-dioxo-5-fluoropyrimi-
dine. C,H,FN,O,. Mr 130,08. CAS RN [51-21-8]. Ph. eur. 4, USP, BP.
La synthèse du 5-fluorouracile (5-FU) par Heidelberger en 1957 représente un bel
exemple d'approche rationnelle d'un problème de chimiothérapie. Le 5-fluorouracile est
un analogue de l'uridine où l'hydrogène en 5 est remplacé par un atome de fluor. Cette
substitution sera responsable de l'inhibition de la thymidylate synthétase, enzyme impli-
quée dans la méthylation de l'uracile pour conduire à la thymine, ce qui aboutira à une
carence en thymine absolument nécessaire à la synthèse de l'ADN.

1.2. VOIES D'ACCÈS
Les voies d'accès au 5-FU sont diverses : l'atome de fluor peut être introduit soit de
manière précoce dans les synthons précurseurs nécessaires à l'élaboration du cycle
pyrimidique, soit par fluoration directe de la pyrimidine préalablement constituée.
Dans la synthèse décrite dans la figure 1A, la condensation de Claisen du fluoroacé-
tate d'éthyle avec le formiate d'éthyle (ou avec l'oxalate d'éthyle) conduit au formylfluo-
roacétate d'éthyle (ou à l'oxalylfluoroacétate d'éthyle). La condensation avec la S-éthyl-
isothiourée permet ensuite de constituer le cycle fluoropyrimidine qui par hydrolyse dans
l'acide chlorhydrique aqueux libère le 5-FU.
La fluoration directe de l'uracile (figure 1B) peut être obtenue en milieu méthanolique
à température inférieure à-78°C par réaction avec une solution de fluoroxytrifluoromé-
thane (CF.,OF) dans le trichlorofluorométhane. Dans ces conditions, les adduits formés
(5-fluoro-5,6-dihydro-6-méthoxyuracile) sont majoritairement cis et traités par de la trié-
thylamine en solution aqueuse méthanolique génèrent le 5-FU par élimination anti d'une
molécule de méthanol.
La fluoration directe est également possible par action de F, en solution dans l'acide
acétique et sous azote: le 5-FU est formé après réaction d'addition-élimination (figure 1C).