Page 574 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Figure 5 : Inhibition de la thymidylate synthétase par le FdUMP
1.6.3. Stratégies de modulation de l'efficacité clinique du 5-FU
De nombreuses stratégies ont été expérimentées pour augmenter l'efficacité clinique du
5-FU par association avec d'autres agents cytotoxiques ou avec des agents sans activité
cytotoxique propre mais capables de moduler l'activité cytotoxique du 5-FU:
la combinaison de 5-FU avec la thymidine n'a pas conduit à un bénéfice clinique
utilisable en thérapeutique ;
en présence d'acide folinique (leucovorine), la formation du complexe ternaire au
niveau de la thymidylate synthétase (figure 5) est favorisée et cette association permet
d'augmenter le taux de réponses favorables dans certaines indications;
la combinaison de 5-FU avec d'autres agents cytotoxiques et notamment le
méthotrexate (cf. chapitre 26) permet d'augmenter l'efficacité clinique du 5-FU, aussi
ce type d'association se retrouve-t-il dans plusieurs protocoles de polychimio-
thérapie;
le 5-FU est potentialisé en cas d'association au lévamisole ou à l'interféron a ;
de nombreuses tentatives ont été faites pour préparer des inhibiteurs de la dihydro-
uracile déshydrogénase, première enzyme intervenant dans le catabolisme du 5-FU.
L'eniluracil (figure 6) est un inactivateur puissant de cette enzyme. Sa coadministra-
tion avec du 5-FU devrait permettre d'en limiter les effets secondaires, particuliè-
rement ceux reliés à cette voie de dégradation (cardiotoxicité, neurotoxicité) ainsi que
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Figure 6 : Modulateurs de l'activité du 5-FU