Page 576 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

534 ANT7METABOLITES

2. AUTRES FLUOROPYRIMIDINES
Un grand nombre de fluoropyrimidines ont fait l'objet d'investigations précliniques,
notamment avec pour objectif de trouver des analogues actifs par voie orale, mais rela-
tivement peu sont passées en utilisation clinique courante. On peut citer des nucléosides
ou désoxyribonucléosides comme la 5-fluorouridine FUrd, la 5-fluoro-2'-désoxyuridine
FdUrd (floxuridine), le ftorafur ou tégafur FT, la 5-fluoro-5'-désoxyuridine 5'-dFUrd (doxy-
fluridine) et la capécitabine (figure 7). Tous ces dérivés sont de fait des prodrogues du
5-FU.
NH,
A-F
5-Fluoro- N
5'-désoxycytidine_J N
«
O
carbmcy_lestérase
H H
OH OH
cytidine 1
O
désaminase a>F
,
1.)
O
N
-Y
OH OH
5-fluoro-2'-désoxyuridine ftorafur ou tégafur (FT) 5-fluoro-5'-désoxyuridine
floxuridine (FdUrd) tégafur + uracile = UFT doxyfluridine (5'-dFUrd)
thymidine phosphorylase L_
5-FU
Figure 7 : Autres fluoropyrimidines à propriétés antitumorales et voies d'activation
métabolique

La capécitabine (Xeloda) est un dérivé carbamide de la 5'-désoxy-5-fluorocytidine. Il
est obtenu (figure 8) par condensation de la 2',3'-di-0-acétyl-5'-désoxy-5-fluorocytidine
avec le chloroformiate de pentyle dans le dichlorométhane en présence de pyridine suivie
d'une étape de désacétylation par la soude dans un mélange dichlorométhane/eau. Dans
l'organisme, la capécitabine est transformée en 5'-désoxy-5-fluorocytidine par une car-
boxylestérase puis en 5'dFUrd par l'action de la cytidine désaminase (figure 7). L'activa-
tion de 5'-dFUrd avec formation de 5-FU est réalisée au niveau tissulaire par action de
thymidine phosphorylase ou d'uridine phosphorylase. Plusieurs étapes anaboliques con-
duisent ensuite aux nucléotides qui interfèrent avec l'ADN ou bloquent la formation des
acides nucléiques normaux. La capécitabine, utilisée par voie orale sous forme de com-
primés (dose quotidienne de 2,5 g/m? en deux prises), présente l'avantage de limiter la
toxicité du 5-FU au niveau du tractus gastro-intestinal car elle est absorbée inchangée
à ce niveau, l'activation métabolique en 5-FU ne se produisant qu'ultérieurement au