Page 573 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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cytotoxique. Ce sont tout d'abord des inhibiteurs directs de la thymidylate synthétase (à
la différence des antagonistes foliques qui inhibent la production de thymidine de
manière indirecte). Ces composés sont également capables d'être incorporés dans
l'ADN et surtout dans l'ARN.
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Figure é : Représentation schématique du métabolisme et des modes d'action du 5-FU
(1 : nucléoside phosphorylase; 2: kinase; 3 : ribonucléotide réductase
(RNR) ; 4 : thymidine kinase ; 5 : uridine-phosphoribosyl transférase ;
6 : dihydrouracile déshydrogènase ; TS : thymidylate synthétase)
1.6.1. Inhibition de la thymidylate synthétase
Le mécanisme de l'action cytotoxique du 5-FU par inhibition de la thymidylate synthétase
est maintenant bien établi. Pour être actif, le 5-FU doit être transformé en 5-fluorodésoxyù-
ridine monophosphate FdUMP (figure 4). Deux chemins métaboliques sont possibles : l'un
emprunte l'une des deux voies de récupération des pyrimidines pour conduire au FUMP
puis fait intervenir l'action de la RNA, l'autre passe par la 5-fluorodésoxyuridine (FdUrd)
par réaction du 5-FU avec le désoxyribose-1-phosphate. Le FdUMP inhibe la thymidylate
synthétase TS. Son affinité pour l'enzyme est environ 1 000 fois plus grande que celle du
substrat naturel, le dUMP. Dans le cas du fonctionnement normal de la thymidylate syn-
thétase, le complexe ternaire associant l'enzyme, le dUMP et le tétrahydrofolate se
décompose, en passant par un état de transition, en libérant la thymidine monophosphate
TMP et le cofacteur oxydé (dihydrofolate). A l'opposé, le complexe formé en présence de
FdUMP ne peut se décomposercar l'atome de fluorest beaucoup moins labile que l'hydro-
gène en 5 du dUMP et l'enzyme est ainsi bloquée (figure 5).
Il semble que la mort des cellules au cours du traitement par le 5-FU soit principale-
ment due à la carence en thymine provoquée par l'inhibition de la thymidylate synthétase
et à l'arrêt de la synthèse de l'ADN qui en résulte.
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1.6.2. Incorporation dans les acides nucléiques
Les effets de l'incorporation du 5-FU dans l'ARN ont été initialement décrits pour l'ARN
ribosomal qui est l'ARN le plus abondant et consistent en perturbations de la maturation
de précurseurs de ce type d'ARN. Toutefois il a pu ensuite être démontré que d'autres
espèces d'ARN pouvaient être concernées: ainsi la transcription, la distribution intracellu-
laire et la traduction de l'ARN messager peuvent être affectées par l'incorporation de 5-FU.
L'incorporation du 5-FU dans l'ADN a été longtemps considérée comme nulle ou
réalisée à un taux non significatif. Cependant, la sensibilité des méthodes actuelles de
détection a permis d'estimer cette incorporation à un taux de remplacement de la thy-
mine de l'ordre de 0,01 à 0,001 %. L'impact biologique de ce phénomène reste encore
à préciser.