Page 571 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

24. ANTIPYRIMIDINES 529

SM (IE) m/e 130 (M), 87 (M-CHNO)', 60 (fluorocétène), 44 (fluoroacétylène) ; SM
(IC) m/e 131 (M+1).
IR (KBr) fréquence (cm) 3122 (NH), 1718 et 1655 (C=O et C=N), 1425, 1243, 812.
1.3.3. Stabilité
Les solutions aqueuses neutres sont stables à température ambiante. Les formulations
actuelles sont des solutions alcalines de 5-FU dans de l'hydroxyde de sodium, condi-
tions de pH telles que le 5-FU évolue lentement avec formation de semi-aldéhyde de
l'acide fluoromalonique et de fluoroacétaldéhyde (ce dernier peut être oxydé in vivo en
fluoroacétate, composé cardiotoxique et neurotoxique), puis dégradation en nombreux
produits fluorês secondaires (figure 2A).
Parmi les nouvelles modalités d'administration du 5-FU, le recours à des perfusions
intraveineuses continues de fortes doses jusqu'à 1 g/m/jour) a provoqué l'émergence
de nouvelles toxicités parmi lesquelles une toxicité cardiaque qui touche 2 à18% des
patients traités (cf. 1.9.). Cette incidence toxique était plus marquée lors de l'utilisation
de formulations où le 5-FU était dissous dans du tampon Tris par rapport à celles où le
5-FU est dissous dans de l'hydroxyde de sodium (figure 2A). La capacité du tampon Tris
à masquer, sous forme de dérivés de l'oxazolidine, les aldéhydes fluorés potentiellement
toxiques de toute dégradation ultérieure pourrait expliquer cette observation clinique
(figure 2B). En évitant tout stockage du 5-FU en solution basique, la reconstitution
extemporanée de solutions injectables à partir de lyophilisat pourrait résoudre le pro-
blème de stabilité au cours du temps des solutions alcalines de 5-FU.

A ACCUMULATION
(sous forme d'adduits oxazolidine)
\vo
semi-aldéhyde de l'acide
fluoromalonique
5-FU - + ln vivo acide
fluoroacétaldéhyde____. fuoroacétique cardiotoxicité
[ao]
DÉGRADATION
(dérivés fluorés secondaires)
·ooc,f Oc
B semi-aldéhyde de l'acide
fluoromalonique , .,,C... / OH
OH -- M __)'...,_
O [HOOC-CHF-CH } H 'N ·OH
H- :)F
H
s-FU - 7 H - -CO 2 j OH Ho--._rOH addu_its
H N)\_OH
H
O K N OH OH 2 T [ris oxazohd,ne
H FCH.-C-H
5,6-dihydro-5-lluoro- 2 'oH
6-hydroxyuracile
fluoroacétaldéhyde
Figure 2 : Dégradation basique du 5-FU en fonction du solvant utilisé (tampon Tris
ou solution d'hydroxyde de sodium) et incidence sur la toxicité