Page 572 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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1.4. CONTRÔLE
Le 5-fluorouracile sous l'appellation fluorouracile est inscrit à la Ph. eur. 4.
L'identification est assurée par comparaison du spectre infrarouge avec celui du fluo-
rouracile SCR, par CCM avec comparaison au fluorouracile SCR et par un test de carac-
térisation du fluor sous forme d'HF libéré à chaud en présence d'acide sulfochromique.
L'essai comporte les vérifications suivantes :
- aspect de la solution aqueuse : limpidité, limite de coloration ;
- pH de la solution aqueuse : 4,5 à 5,0 ;
- contrôle des substances apparentées par CCM sur gel de silice GF 254 avec élution
par un mélange méthanol:eau:acétate d'éthyle 15:15:70;
- essai limite en métaux lourds (20 ppm) et cendres sulfuriques (0,1 %) ;
- détermination de la perte à la dessiccation (< 0,5 %).
Le dosage est effectué par protométrie en milieu non aqueux (DMF) avec l'hydroxyde
de tétrabutylammonium en présence de bleu de thymol comme indicateur.
1.5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
L'administration de 5-FU se fait généralement par voie parentérale, l'absorption par voie
digestive étant incomplète et peu prévisible. Il est utilisé par voie IV (bolus ou perfusion
courte). Des protocoles avec perfusion continue de 5-FU sont actuellement développés
pour atteindre avec des concentrations efficaces un maximum de cellules tumorales au
moment de la phase S de leur cycle. Par voie topique, le 5-FU est sélectivement absorbé
au niveau de la tumeur ; le produit n'est pratiquement pas absorbé par la peau saine.
Injecté par voie veineuse, le 5-FU, qui ne se lie pas de manière significative aux pro-
téines plasmatiques, a une demi-vie d'élimination rapide de l'ordre de 6 minutes. Cela
est dû à une diffusion tissulaire très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et
à croissance rapide ainsi qu'à un métabolisme hépatique très rapide en CO,, urée,
a-fluoro-B-alanine, principalement (figure 3).
L'élimination du 5-FU a lieu pour une faible fraction sous forme inchangée et pour
l'essentiel sous forme de produits de son métabolisme : la déshydrouracile déshydrogé-
nase est l'enzyme-clé qui convertit le 5-FU en dérivé 5,6-dihydrogéné (inactif) dont le
cycle sera par la suite ouvert avec formation d'acide 11-fluoro-!3-uréidopropionique puis
de CO,, urée, ammoniac et a-fluoro-B-alanine (figure 3). Environ 15 % de la dose est
excrétée parvoie rénale. Le 5-FU passe la barrière placentaire et est contre-indiqué chez
H,', H,N-CO-NH-CH,-CH(F)-COOH NH, + CO,
la femme enceinte.
?
s-Fu J.IH acide fluorouréidopropionique +HAN .co. -NH
+
O N H H,N-C(=NH)-NH-CH,-CH(F-COOH
y acide fluoroguanidopropionique H,N-CH,-CH(F)-COOH
5,6-dihydro- a-fluoro-1)-alanlne
5-fluorouracile
Figure 3 : Métabolisme du 5-FU

1.6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES ET MÉCANISME
D'ACTION
Le 5-fluorouracile et les autres membres de la famille des fluoropyrimidines sont capa-
bles d'induire des perturbations biochimiques multiples, chacune étant potentiellement