Page 578 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

536 ANTIMETABOLITES

Le cytosine arabinoside peut être considéré comme un analogue
de la cytidine où le ribose serait remplacé par l'arabinose.
La cytarabine est la 4-amino-1-B-D-arabino-furanosylpyrimidin-
2(1H)-one ou 1-[-D-arabino-furanosylcytosine. CH,4N4O. Mr
243,22. CAS RN [147-94-4]. Ph. eur. 4, USP 25, BP 2002. Abréviation:
Ara-C.
Autres dérivés :
- chlorhydrate de cytarabine ;
- ocfosfate de cytarabine : il s'agit du monoester formé entre l'alcool stéarique et le
cytarabine 5'-monophosphate. Cette forme, qui subit un métabolisme hépatique libé-
rant l'Ara-C dans le sang sur une période prolongée, a l'intérêt d'être active par voie
parentérale mais aussi par voie orale pour laquelle sa biodisponibilité est meilleure
que celle de l'Ara-C. Son utilisation est toutefois limitée par son effet myélosuppres-
seur et sa toxicité gastrointestinale.

3.2. VOIES D'ACCÈS
Les voies d'accès à l'Ara-C sont multiples: (i) diverses méthodes permettent l'inversion
de la configuration au niveau du C2' de la cytidine ou de l'uridine ; (ii) le cycle pyrimidique
est construit sur le carbohydrate de configuration convenable (D-arabinose).
La première synthèse d'Ara-C (figure 9A) a été obtenue par chauffage de la cytidine
dans l'acide polyphosphorique. l'addition d'eau puis l'ouverture du dérivé 2,2'-anhydro
et un traitement à la phosphatase conduisent à l'Ara-C avec un rendement global
modeste. De nombreuses modifications de ce procédé recherchant notamment l'intro-
duction de meilleurs groupes partants en position C2' ont été développées. La figure 9B
présente un schéma réactionnel où le dérivé 2,2'-anhydro (précurseur direct de l'Ara-C)
est obtenu après formation d'un dérivé 2',3'-O-sulfinyl (par action du chlorure de thionyle
sur la cytidine) ou d'un époxyde en C2'-C3'.
Une autre approche consiste à construire le cycle pyrimidique à partir du D-arabinose
(figure 9C). Le traitement du D-arabinose par la cyanamide en phase aqueuse conduit à
une aminooxazoline qui, par conjugaison au propiolonitrile et passage par l'intermédiaire
cyanovinyl, donne accès après cyclisation à l'Ara-C. Le remplacement du propiolonitrile
par le tosylate de cis-B-triméthylammonium acrylonitrile conduit à l'intermédiaire cyano-
vinyl avec un rendement amélioré.

3.3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES
• Caractères
Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, facilement soluble dans l'eau,
très peu soluble dans l'alcool et dans le chlorure de méthylène. []3? (c = 0.5, H,O)
+ 153°.UV (MeOH) : 2 = 273 nm ( = 9050); (pH2):2= 281 nm (e= 13 200), 212.5 nm
(e = 10230); (pH 12):2 = 272.5 nm (e =9 250). F "C : 213. pKa 4,3.

3.4. CONTRÔLE
La cytarabine est inscrite à la Ph. eur. 4.
L'identification est assurée par UV (maximum à 281 nm et absorbance spécifique
entre 540 et 570 nm à ce maximum pour une solution aqueuse à 10 mg/L à pH acide),
par infrarouge et CCM avec comparaison avec la cytarabine SCR.