Page 583 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux
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CHAPITRE 25



                            ANTIPURINES



                              COORDONNATEUR: M. CUSSAC









              Le développement des antipurines comme médicaments antitumoraux et antiviraux fait
              suite aux travaux précurseurs de HrrcHwGs et de EuoN, du laboratoire Wellcome, qui ont
              été récompensés par le Prix Nobel en 1988. Alors que la structure en hélice de l'ADN
              n'était pas encore découverte et de manière analogue à l'utilisation de sulfamides antiin-
              fectieux comme antimétabolites susceptibles de réduire l'incorporation de l'acidep-ami-
              nobenzoïque par les bactéries, ils proposèrent, dès 1944, qu'il devrait être possible
              d'interrompre la synthèse des acides nucléiques de la cellule à l'aide d'analogues des
              bases des acides nucléiques. Ils entreprirent alors la synthèse d'analogues puriques et
              pyrimidiniques. Leur contribution majeure a été la découverte en 1948 de l'effet inhibiteur
              de la 2,6-diaminopurine sur la croissance de micro-organismes tel Lactobacil/us casai
              qu'ils expliquèrent par la capacité de cette base à se substituer à l'adénine et par son
              intégration dans la biosynthèse des nucléosides puriques. Ils mirent alors en évidence
              son effet protecteur in vivo sur la leucémie de la Souris et sur la croissance cellulaire
              tumorale. Il était donc possible de leurrer l'organisme et d'entraver une croissance cel-
              lulaire anormale.
                À partir de plus d'une centaine d'analogues de bases puriques, ils démontrèrent en
              1951 l'intérêt de la substitution de l'atome d'oxygène en position 6 de la guanine par un
              atome de soufre. Dès 1953 c'est-à-dire deux ans seulement après sa synthèse, la 6-mer-
              captopurine fut proposée, avec succès, dans le traitement de la leucémie lymphoïde
              aiguë de l'enfant. La 6-thioguanine, moins bien tolérée, a cependant été recommandée
              dans le traitement des leucémies myéloïdes aiguës.
               Après que l'intérêt des analogues fluorés de l'uracile ait été reconnu par HEIEL.BERGER,
              avec la synthèse du 5-fluorouracile en 1957, la recherche d'analogues chlorés ou fluorés
              des bases et des nucléosides puriques a été largement développée et a conduit à la
              cladribine qui peut être considérée comme un analogue chloré, en position 2, de la
              2'-désoxyadénosine.
                Dans le même temps des modifications de la partie osidique des nucléotides naturels
              ont été tentées. Dans la recherche de produits pouvant développer une activité antitu-
              morale en raison de leur capacité à être de bons substrats pour les nucléosides kinases
              qui les transforment en dérivés cytotoxiques, l'intérêt d'un fragment arabinose a été
              prouvé en série pyrimidine avec le cytosine arabinoside (Ara-C) d'activité antileucémique
              et en série purine avec la vidarabine (Ara-A). Cependant l'usage de cette dernière a été
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