Page 583 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 25

ANTIPURINES

COORDONNATEUR: M. CUSSAC

Le développement des antipurines comme médicaments antitumoraux et antiviraux fait
suite aux travaux précurseurs de HrrcHwGs et de EuoN, du laboratoire Wellcome, qui ont
été récompensés par le Prix Nobel en 1988. Alors que la structure en hélice de l'ADN
n'était pas encore découverte et de manière analogue à l'utilisation de sulfamides antiin-
fectieux comme antimétabolites susceptibles de réduire l'incorporation de l'acidep-ami-
nobenzoïque par les bactéries, ils proposèrent, dès 1944, qu'il devrait être possible
d'interrompre la synthèse des acides nucléiques de la cellule à l'aide d'analogues des
bases des acides nucléiques. Ils entreprirent alors la synthèse d'analogues puriques et
pyrimidiniques. Leur contribution majeure a été la découverte en 1948 de l'effet inhibiteur
de la 2,6-diaminopurine sur la croissance de micro-organismes tel Lactobacil/us casai
qu'ils expliquèrent par la capacité de cette base à se substituer à l'adénine et par son
intégration dans la biosynthèse des nucléosides puriques. Ils mirent alors en évidence
son effet protecteur in vivo sur la leucémie de la Souris et sur la croissance cellulaire
tumorale. Il était donc possible de leurrer l'organisme et d'entraver une croissance cel-
lulaire anormale.
À partir de plus d'une centaine d'analogues de bases puriques, ils démontrèrent en
1951 l'intérêt de la substitution de l'atome d'oxygène en position 6 de la guanine par un
atome de soufre. Dès 1953 c'est-à-dire deux ans seulement après sa synthèse, la 6-mer-
captopurine fut proposée, avec succès, dans le traitement de la leucémie lymphoïde
aiguë de l'enfant. La 6-thioguanine, moins bien tolérée, a cependant été recommandée
dans le traitement des leucémies myéloïdes aiguës.
Après que l'intérêt des analogues fluorés de l'uracile ait été reconnu par HEIEL.BERGER,
avec la synthèse du 5-fluorouracile en 1957, la recherche d'analogues chlorés ou fluorés
des bases et des nucléosides puriques a été largement développée et a conduit à la
cladribine qui peut être considérée comme un analogue chloré, en position 2, de la
2'-désoxyadénosine.
Dans le même temps des modifications de la partie osidique des nucléotides naturels
ont été tentées. Dans la recherche de produits pouvant développer une activité antitu-
morale en raison de leur capacité à être de bons substrats pour les nucléosides kinases
qui les transforment en dérivés cytotoxiques, l'intérêt d'un fragment arabinose a été
prouvé en série pyrimidine avec le cytosine arabinoside (Ara-C) d'activité antileucémique
et en série purine avec la vidarabine (Ara-A). Cependant l'usage de cette dernière a été