Page 588 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Les procédés de synthèse sont le reflet d'une double stratégie (cf. schéma 1):
- obtention de l'hétérocycle purine soit à partir de dérivé pyrimidinique substitué sur
lequel sera construit l'hétérocycle additionnel imidazolique soit à partir de dérivé imi-
dazolique substitué sur lequel sera construit l'hétérocycle additionnel pyrimidinique ;
- introduction du soufre au début ou à la fin du processus synthétique par substitution
d'une fonction oxygénée ou d'une fonction chlorée à l'aide de réactif soufré nucléophile.
Dans le cas des synthèses à partir de produits de structure pyrimidinique, l'hypoxan-
thine est souvent une matière première appréciée. Il s'agit d'un produit commercial. Elle
peut-être préparée avec un très bon rendement à partir de la 4,5-diamino-1H-pyrimidin-
6-one 1, cyclisée en dérivé purique à l'aide d'acide formique concentré. La transforma-
tion du groupe oxygéné de l'hypoxanthine s'effectue classiquement par l'action du pen-
tasulfure de phosphore. Cette thionation, incomplète lorsqu'elle est réalisée dans la
tétraline à l'ébullition, est améliorée par le remplacement de la tétraline par de la pyridine.
L'hypoxanthine peut aussi être transformée en 6-MP en deux temps : obtention de la
6-chloropurine 2 par action de l'oxychlorure de phosphore puis substitution de l'atome
de chlore par action d'hydrogénosulfure de potassium.
Un procédé industriel décrit l'obtention de la 6-MP à partir d'un dérivé pyrimidinique, la
4,5-diamino-1H-pyrimidine-6-thione 3 qui est l'analogue soufré de la 4,5-diamino-1H-pyri-
midin-6-one 1 utilisée précédemment pour préparer l'hypoxanthine. Ce produit soufré est
lui-même obtenu en une seule opération à partir de la 4-amino-6-chloro-5-nitropyrimidine
4. Cette 4,5-diamino-1H-pyrimidine-6-thione 3 est cyclisée en dérivé purique par action
d'acide formique concentré comme son analogue oxygéné précédent. Cependant, à
l'inverse de ce qui est observé lors de la préparation de l'hypoxanthine, la 6-mercaptopurine
n'est pas obtenue directement car l'apport du carbone de l'acide formique conduit ici à
une hétérocyclisation thiazolique en 4-aminothiazolo[5,4-d]pyrimidine 5. Un réarrangement
par l'action d'hydroxyde de sodium à sec à 240 "C forme la 6-mercaptopurine.
Dans le cas de synthèse à partir de dérivé imidazolique substitué une synthèse indus-
trielle simple et rapide de la 6-MP utilise le 5-aminoimidazole-4-carboxamide 6. L'action
du pentasulfure de phosphore forme le 5-aminoimidazole-4-thiocarboxamide 7 puis la
fermeture cyclisante de l'hétérocycle pyrimidinique est réalisée par la condensation avec
le formamide pour obtenir la 6-MP.
Le produit synthétique obtenu est toujours le monohydrate en raison d'une purification
finale par recristallisation en milieu aqueux.
2.4. THIOGUANINE
La synthèse de la thioguanine est effectuée industriellement de manière analogue à celle
de la 6-mercaptopurine par substitution du groupe 6-hydroxy de la guanine par un
groupe 6-thiol (pentasulfure de phosphore). Cette thionation réalisée dans la tétraline à
l'ébullition est suivie d'une purification par solubilisation en milieu ammoniacal et préci-
pitation en milieu acétique.