Page 589 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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25. ANTTPURINES

2.5. CLADRIBINE
L'accès à la cladribine a été réalisé tout d'abord à partir des dérivés puriques chlorés
en position 2, 6 et (ou) 8. Le couplage du fragment osidique a été mis en euvre par
combinaison de la base purique sur son atome N 9 , libre (porteur de son atome d'hydro-
gène ou salifié), avec un produit osidique adéquat porteur d'un groupe labile (chloro ou
acétoxy) sur sa position anomérique (cf. schéma 2). Le premierfragment osidique utilisé
a été le 2-désoxy-D-ribofuranose. Les premières synthèses ont fait appel à la 2,8-dichlo-
roadénine 8 qui est salifiée dans un premier temps sur sa position N? à l'état de sel
d'argent ou de sel chloromercurique. Ce sel est ensuite mis en réaction avec le produit
osidique chloré sur sa position 1. Ainsi la synthèse de VENNER utilise comme dérivé
osidique de départ le 1,3,5-triacétoxy-2-désoxy--D-ribofuranose 9 qui est transformé
par l'action d'acide chlorhydrique en dérivé 1-chloro (déprotection sélective et substi-
tution d'un groupe acétoxy par un atome de chlore), lequel, après élimination d'eau par
distillation azéotropique est condensé avec le sel d'argent de la base 8 préparé sépa-
rément dans le xylène. Le nucléoside intermédiaire 10 ainsi obtenu est désacétylé tota-
lement par action d'ammoniac méthanolique en dérivé 11. La liaison C-Cl est finale-
ment hydrogénolysée de manière contrôlée en présence de palladium sur BaSO, et de
soude.
La synthèse de IKEHAAA et TADA part du sel chloromercurique de la 2,8-dichloroadénine
8 mais elle utilise non pas un ose dérivé du 2-désoxyribose mais le 1-chloro-2-acétyl-3-
tosyl-5-méthoxycarbonyl-D-xylofuranose 12. Grâce à un enchaînement de réactions sté-
réospécifiques adéquates ces deux substituants en position 2 et 3 de l'ose serviront à
l'obtention d'un intermédiaire époxyde 15. Ainsi la condensation dans le xylène à reflux
de la base 8 salifiée et de l'ose 12 forme le nucléoside 13 dont le substituant 8-CI sera
ensuite remplacé par le substituant mercapto. La régiosélectivité de cette réaction en
position 8, obtenue grâce à l'emploi de thiourée à reflux du n-butanol conduit au nucléo-
side soufré 14 avec un bon rendement. Celui-ci, dont les fonctions hydroxylées sont
protégées est ensuite soumis à une saponification par le méthylate de sodium en milieu
méthanolique. Les groupes hydroxyle 2' et 5' sont libérés et la nucléophilie du réactif
permet simultanément l'élimination nucléofuge du groupe protecteur tosyle aboutissant
à la formation de l'époxyde 15 intermédiaire, non isolé. Le nucléoside 8,2'-anhydro-2-
chloro-8-mercapto-9-[-D-arabinofuranosyladénine 16 est obtenu après passage sur
résine anionique Amberllte. Au cours cette opération, l'attaque nucléophile de l'atome
de soufre s'effectue en position 2' et en orientation B et provoque l'ouverture de
l'époxyde 15 avec formation du substituant 3'-OH de bonne orientation a. Enfin la cla-
dribine est obtenue par désulfuration (H,/Pd/C) du nucléoside 16.
Après avoir essayé la glycosylation des dérivés de l'adénine les expérimentations ont
porté sur les dérivés puriques non aminés, en particulier la 2,6-dichloropurine
(cf. schéma 3). Ainsi la particularité de ces synthèses à partir de 6-halogénopurines
réside dans le fait que le groupement amino est très facilement introduit par action
d'ammoniac liquide ou de NH,/MeOH. Ainsi la synthèse de CHRISTENSEN et al. utilise la
2,6-dichloropurine 17. Sa fusion avec le 1,3,5-triacétoxy-2-désoxy-D-ribofuranose 9
fournit un mélange des 2 nucléosides anomères 18a et 18~ avec un bon rendement et
dans lequel l'anomère a prédomine légèrement. La désacétylation par l'ammoniac
liquide fournit le mélange des 2 formes anomères du nucléoside 19. L'acylation dans la
pyridine du mélange 19 par le chlorure de 4-méthylbenzoyle (p-TolCI) fournit le mélange
des deux formes anomères du diester toluique 20 de la cladribine. L'anomère B de ce
nucléoside 20 est séparé par chromatographie sur colonne d'alumine. Une saponifica-
tion par le méthylate de sodium fournit la cladribine.