Page 593 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

25. ANTIPURINES 553

F
NH,

32
"•"~>"""· ~'°'""a, BnO
BnO~ pulsNH,/EtOH
'.
OBn
OBn et chr. col. gel de silice
27
NH, »sr@ ,',A
3
~
NH 11q.,Na
~
,Çc;
HBF,. Na NO,/ THF c,
Ou
puis NH,/ EtOH ~ H
Réaction de Schlemann BnO 33
Bn H
OBn ftudarabine
Schéma 5
HBF en présence de nitrite de sodium selon la réaction de Schiemann modifiée en phase
4
hétérogène CHCI-HBF, 48 % en raison de !'insolubilité du nucléoside 27 dans la solu-
tion de HBF, (cf. schéma 5). Cette réaction de fluoration forme le nucléoside33 attendu
{fludarabine protégée) accompagné d'un peu du nucléoside 2,6-difluoré correspondant
32 qui est séparé surchromatographie surcolonne de gel de silice. Partraitement à l'aide
de sodium dans l'ammoniac liquide la fludarablne est obtenue.
Une amélioration de cette première synthèse a été proposée. Ainsi la 2-arninoadénine
28, qui peut être préparée à partir de la 2,4,5,6-tétraaminopyrimidine, est protégée par
acétylation en 2,6-dlacétamldopurlne 29 (schéma 4). Le dérivé osidique chloré néces-
saire à la glycosylatlon est préparé par action de HCI sec sur le 2,3,5-tribenzyl-1-p.nitro-
benzoyl-D-arablnofuranose 30. La glycosylatlon conduit au nucléoside protégé 31 qui,
après hydrolyse par le méthylate de sodium méthanolique, fournit le nucléoside 27. Sa
fluoration en position 2 est réalisée selon la réaction de Schiemann (schéma 5). Par action
d'ammoniac le nucléoside 33 est obtenu. La débenzylatlon de cette fludarabine protégée
est réalisée par action du trichlorure de bore. Après neutralisation lafludarabine est obte-
nue par cristallisation sans séparation chromatographlque.
2.7. PENTOSTATINE
La pentostatlne a été Isolée en 1974 à partir d'une souche de Streptomycesantibiotics.
Sa synthèse totale a été décrite en 1982 (cf. schéma 6).
Le précurseur Imldazollquo de dpart, 4-méthy!-5-nitroimidazole 34, est transformé
en dérivé styrylé 30 par actlon du bonzaldôhyde en présence de pipéridine. Sa protection
par benzylatlon tournlt voo un bon rendement le mélange des deux isomères M-benzy-
lés 36a et38b. Ce mlnngo ont ozonolyé et oxydé par l'acide performiquefroid. A partir
du mélange d'aold obtnu, l'Iorr37a est séparé à son pii. L'actvaton du groupe
carboxylique do l'nldn 37a pnr le carbonyldiimidazole rend possiblela C,-acy,ation du
nitrométtn n prnnn dn trtlobutylate de potassium pour forer la cétone38.
Celle-ci, dinitro, et rdult pnr l chlorure stanneux en mlieu acide chlorhydriqueen