Page 598 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

558 ANTMETABOLITES

5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
5.1. CLADRIBINE
Après perfusion intraveineuse continue, elle présente une pharmacocinétique biphasi-
que pour laquelle les temps de demi-vie plasmatique sont de 35 min et de 6 à 7 h.
l'administration peut être aussi réalisée parvoie sous-cutanée ou parvoie orale. Dans
ce dernier cas sa biodisponibilité est estimée à 55 %; elle n'est pas modifiée par l'ali-
mentation.
La fixation de la cladribine aux protéines plasmatiques est faible (20 %).
Son volume de distribution est de 9,2 k g.
La cladribine pénètre dans le LCR où sa concentration est 4 fois plus importante que
dans le plasma.
Sa demi-vie d'élimination est suffisamment grande (6 à 7h) pour permettre une admi-
nistration intermittente.
Le métabolisme et le mode d'excrétion de la claribine ne sont pas décrits.
La cladribine pénètre largement dans les cellules leucémiques où sa concentration. à
l'état de nucléotide, est 125-375 fois plus importante que dans le plasma traduisant une
accumulation au niveau des cibles.

5.2. FLUDARABINE
Après perfusion intraveineuse le phosphate de fludarabine, prodrogue hydrosoluble, est
très rapidement déphosphorylé en fludarabine (en moins de 5 min après l'arrêt de la
perfusion). Les taux plasmatiques de fludarabine décroissent de façon biphasique avec
une demi-vie de 1 à 2 h et une demi-vie terminale d'environ 20 h. Il faut noter que les
taux plasmatiques peuvent présenter d'assez fortes variations interindividuelles.
Chez l'Homme la fludarabine ne semble pas métabolisée alors que chez le Chien le
métabolite urinaire principal est la 2F-Ara-hypoxanthine résultant de la désamination et
de l'hydroxylation de la fludarabine en position 6.
L'élimination de la fludarabine est essentiellement urinaire. Après administration d'un
bolus intraveineux unique de 260 mg/m? l'excrétion urinaire moyenne en 24 heures cor-
respond à 60 % de la dose administrée. Cette excrétion est ralentie dans le cas d'insuf-
fisance rénale, particulièrement quand la clairance de la créatinine s'abaisse au-dessous
de la valeur de 50 mUmin. Chez le malade dont le fonctionnement rénal est satisfaisant,
l'accumulation de fludarabine après plusieurs cycles de traitement parait exclue.
La fludarabine est transportée activement dans les cellules leucémiques où elle est
rephosphorylée jusqu'au stade trisphosphate (2F-Ara-ATP) dont le taux intracellulaire est
bien supérieur au taux plasmatique de fludarabine. Ce 2F-Ara-ATP est le principal méta-
bolite intracellulaire de la fludarabine et c'est lui qui possède l'activité cytotoxique. Le
2F-Ara-ATp s'accumule dans les cellules cibles et disparaît du milieu intracellulaire avec
une demi-vie médiane de 15-20 heures.

5.3. MERCAPTOPURINE
Après administration orale, la résorption de la mercaptopurine est rapide mais incom-
plète (environ 50 %).