Page 603 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

25. ANTIPURINES 563

6.1. CLADRIBINE (CDA)
Son intérêt thérapeutique réside dans le fait que la substitution du groupe amine en
position 2 de l'adénine par un atome d'halogène lui confère, à la différence de l'adéno-
sine, une très grande résistance à la désamination par l'adénosine désaminase (ADA).
C'est pourquoi après avoir pénétré par transport actif dans les cellules, la cladribine
peut échapper à la désamination irréversible conduisant aux bases et nucléosides
dérivés de l'hypoxanthine et s'y accumuler (cf. figure 4).
Elle est alors transformée en chlorodésoxynucléotides par phosphorylations succes-
sives sous l'influence de la désoxycytidine kinase (dCK) tels le 2-chloro-dAMP, le 2-
chloro-dADP puis le 2-chloro-dATP ou 2CdATP qui représentent des formes activées de
la cladribine. En effet, ces « faux substrats » se substituent aux ribonucléotides naturels
comme substrats de la ribonucléotide réductase (RNR) dont le fonctionnement normal
se trouve alors bloqué : la cladribine développe une puissante activité inhibitrice de la
RNR entraînant un arrêt de la synthèse de l'ADN, tout spécialement dans les cellules en
phase de prolifération (la synthèse d'ADN serait inhibée à 90 % en 30 min).

_,;r inhibition de la ANA
défaut de synthèse
dATP 2-chloro-dATP del'ADN
t t \ accumulation et
déséquilibre du poo l
des désoxyribonucléotides
dADP 2-chloro-dADP "faux nucléotide' apoptose
cassures de
brins d'ADN
•
•
dAMP 2-chloro-dAMP
déficit NAD et ATP
t dCK t dCK
ADA
désoxyinosine 2 4Adénosine cladribine l
(2-chloro-dAdénosine)

membrane cellulaire

w
Figure 4 : Mécanisme d'action de la cladribine

Une fois transformée en 2CdATP, elle peut s'accumulerdans les cellules, lymphocytes
en particulier, pour aboutir à une destruction cellulaire par effet de toxicité létale lié à un
déséquilibre du pool des désoxyribonucléotides. Ce déséquilibre est analogue à celui
observé lors de l'accumulation des désoxyribonucléotides dans les cellules lors d'un
déficit d'activité de l'ADA qui hydrolyse préférentiellement les ribonucléotides.
Par. ailleurs le triester phosphorique de la cladribine, 2CdATP, peut être incorporé
comme « faux nucléotide» dans l'ADN et perturber la formation des chaînes d'ADN.