Page 605 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

25 ANTIPURINES 565

phosphate de
fludarabine
2F-Ara-AMP
! (sang)
2F-Ara-A 2F-Ara-AMP 2F-Ara-ADP 2F-Ara-ATp
dCK

Inhibition de la RNR inhibition de :
perturbation incorporation dans l'ADN ] - la synthèse
du recyclage Inhibition de l'ADN polymérase - l'allongement de chaine
des bases et Inhibition de I'ADN ligase - la réplication
nucléosides - la réparation de I'ADN
préformés Incorporation dans l'ARN
l- arrêt de la traduction
- diminution de la synthèse
protéique
Figure 5 : Représentation schématique du métabolisme et du mode d'action du
phosphate de fludarabine

6.3. MERCAPTOPURINE ET THIOGUANINE
L'activité antitumorale de ces thiopurines, analogues des bases puriques naturelles, est
obtenue principalement grâce à leur activation en thionucléotides qui inhibent la biosyn-
thèse des nucléotides normaux et leur incorporation dans l'ADN et dans l'ARN. La cyto-
toxicité de ces deux médicaments dépend de la quantité et de la persistance de ces
thionucléotides dans les cellules cibles dans lesquelles ces derniers s'accumulent. Leur
activité sur le métabolisme cellulaire peut s'expliquer par quatre processus principaux
présentés précédemment dans le chapitre 23.
- Inhibition de la synthèse de novo des nucléotides à purine; les 6-MP et 6-TG inhibent
la formation de la phosphoribosylamine, stade le plus précoce de cette biosynthèse
de novo. Ils inhibent aussi tous deux la transformation de l'inosine monophosphate
(IMP) en ribonucléotides à guanine (GMP). La formation de ribonucléotides à adénine
(AMP) est inhibée par la 6-MP plus spécifiquement.
- Incorporation du thioguanosine monophosphate (TGMP) et du thioguanosine triphos-
phate (TGTP) comme faux nucléotides dans l'anabolisme de l'ARN et des méta-
bolites S-méthylés correspondants (acides 6-méthylthioinosinique (MTIMP) et 6-
méthylthioguanylique (MTGMP)).
- Incorporation du thiodésoxyguanosine monophosphate (dTGMP), du thiodé-
soxyguanosine triphosphate (dTGTP) et des métabolites S-méthylés correspondants
(acides 6-méthylthiodésoxyguanosine triphosphate (dMTGTP) par exemple) comme
faux nucléotides dans l'anabolisme de l'ADN.
-- Inhibition des voies de récupération des bases puriques où la fonmation d'acide ino-
sinique (IMP) et d'acide guanylique (GMP) à partir d'inosine et de guanine sous
l'influence de phosphoribosyltransférase (HPRT) est entravée par la formation concur-
rente de faux nucléotides, les thionucléotides : thioinosine monophosphate (TIMP) et
thioguanosine monophosphate (TGMP).