Page 601 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

25. ANTTPURINES 561

La pentostatine franchit la barrière hématoencéphalique et se retrouve à faibles taux
dans le LCR. Les concentrations les plus élevées de pentostatine sont retrouvées dans
les tissus rénaux.
La plus grande partie de la dose administrée est excrétée dans les 24 heures par voie
urinaire sous forme inchangée et (ou) de métabolites possédant l'activité inhibitrice sur
l'adénosine désaminase.
Cependant il faut noter que la clairance de la pentostatine est liée à la clairance de la
créatinine indiquant qu'une altération des fonctions rénales ralentit notablement l'excré-
tion urinaire (demi-vie d'élimination de 18 heures environ si la clairance de la créatinine
s'abaisse en dessous de 50 mL/min).

5.5. THIOGUANINE
La thioguanine est administrée parvoie orale mais son absorption digestive est médiocre
(environ 30 %) et présente une grande variabilité interindividuelle (jusqu'à 30 fois).
Le devenir de la thioguanine est très semblable à celui de la mercaptopurine mais s'en
distingue parce qu'il varie en fonction de sa voie d'administration. Après absorption orale
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prolongée (1 mois) à raison de 60 mg/m , la thioguanine libre est présente en quantité
très faible dans le sang : les concentrations plasmatiques maximales, observées 2 à 4h
après l'administration, avoisinent 300 nmol/L en moyenne. Sa métabolisation hépatique
(cf. figure 3) est intense et proche de celle de la mercaptopurine (S-méthylation et dans
une moindre mesure désamination suivie d'oxydation par la xanthine oxydase). Une très
faible quantité de thioguanine libre peut être caractérisée dans les urines et 24-46 % de
la dose absorbée peut être retrouvée en 24 heures dans les urines sous la forme de
métabolites : 6-méthylthioguanine, acide 6-thiourique, thiourée et sulfates inorganiques
principalement ainsi que des métabolites non soufrés. Une faible élimination de ces
métabolites peut être observée aussi dans les fèces mais elle est quatre fois moindre
que par voie urinaire.
Après administration intraveineuse, à la dose de 480 mg/m?/24 h/2 j par mois, les
concentrations plasmatiques observées (2 500 nmol/L) paraissent suffisantes pour que
l'effet cytotoxique sur les cellules lymphoblastiques puisse se manifester. Sa méta-
bolisation hépatique est similaire à celle observée après administration orale.
La thioguanlne est distribuée rapidement dans un grand nombre de tissus et après
20 heures dans tous les tissus, à l'exception du cerveau où les concentrations sont 5 fois
inférieures aux concentrations plasmatiques.
Comme la mercaptopurine, la thioguanine pénètre dans les cellules leucémiques où
elle est métabolisée de manière semblable par ribosylconjugaison, sous l'influence de
l'hypoxanthine phosphoribosyl transférase (HPRl) pour former l'acide thioguanylique
(TGMP) qui sera responsable de l'activité cytotoxique de la thioguanine.

6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
ET MÉCANISMES D'ACTION
Les antipurines sont des analogues des bases puriques (6-MP est un analogue soufré
de l'hypoxanthine, 6-TG est un analogue soufré de la guanine) ou sont des analogues
des nucléosides naturels adénosine et désoxyadénosine par modifications de la base ou
du fragment osidique (cladribine, fludarabine et pentostatine). Les antipurines pénètrent
facilement dans les cellules et toutes, sauf la pentostatine, sont transformées en méta-