Page 599 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

25. ANT7PURINES 559

En raison d'un effet de premier passage hépatique très important, correspondant à
une clairance d'environ 5 L/min/m?, sa biodisponibilité est très faible (environ 16 % en
moyenne).
Sa distribution dans l'organisme est rapide, essentiellement dans les compartiments
aqueux, avec un volume de distribution de 0,9 k g.
Elle pénètre faiblement dans le LCR (10 %) et franchit la barrière placentaire.
La mercaptopurine est faiblement liée aux protéines plasmatiques (20 %).
La mercaptopurine a un temps de demi-vie plasmatique de 1à1,5h.
La mercaptopurine est très fortement métabolisée par le foie. 8 % de la dose ingérée
est retrouvée inchangée dans les urines en 24 h. De faibles quantités de mercaptopurine
sont retrouvées dans les fèces mais il n'a pas été mis en évidence de cycle entérohépa-
tique. La métabolisation hépatique de la mercaptopurine (cf. figure 2) s'effectue selon
trois processus. Le plus important est l'oxydation progressive sous l'influence de la xan-
thine oxydase (XO) en 6-thioxanthine puis en acide 6-thiourique, métabolite urinaire prin-
cipal. La mercaptopurine est transformée aussi par ribosylconjugaison sous l'influence
de l'hypoxanthine phosphoribosy/transférase (HPRT) en 6-thioinosine-5'-monophos-
phate (TIMP) qui, par oxydation, amination et phosphorylation ultérieures, (sous
l'influence successive de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPD), de la gua-
nosine monophosphate synthétase (GMPS) et de kinases) conduit aux 6-thioguanine
nucléotides. Enfin une métabolisation mineure, sous l'influence de thiopurine
méthyltransférase (TPMT), forme la 6-méthylmercaptopurine qui, comme la mercapto-
purine, peut être oxydée par la XO et peut subir une ribosylconjugaison. Après adminis-
tration orale de 6-mercaptopurine les concentrations plasmatiques et urinaires de 6-MP
et de ses principaux métabolites montrent de larges variations interindividuelles. Ainsi
l'administration orale prolongée de 75 mg/m? de 6-MP a conduit aux résultats suivants:
concentrations (nM/L)
plasmatiques urinaires
6-MP 180 (35-1 200) 700 (50-2 000)
acide 6-thiourique 700 (100-4 700) 2 000 (250-6 300)
6-thioxanthine 250 (50-1 450) 260 (100-1 750)
mercaptopurine riboside 130 (20-1 900) 400 (120-2 000)
6-thioguanine 120 (25-1 250) 240 (40-1 350)

La mercaptopurine pénètre dans les cellules médullaires et dans les cellules tumorales
dans lesquelles sont retrouvés de nombreux métabolites parmi lesquels des nucléosides
et nucléotides ribonucléiques de la 6-mercaptopurine, de la 6-thioguanine sous l'action
de l'HPRT. Ces métabolites sont des analogues des métabolites usuels des bases puri-
ques et ils sont pharmacologiquement actifs à la différence de la mercaptopurine elle-
même.
Des nucléotides méthylés et phosphorylés tels la 6-méthyl mercaptopurine, le di- et
le triphosphate de l'acide 6-méthyl thioinosinique sont aussi retrouvés.
La formation de mercaptopurine correspond au premier stade de la métabolisation de
l'azathioprine, 6-(1-méthyl-4-nitro-5-imidazolythio)purine, médicament immunosup-
presseur apparenté à la GMP.