Page 595 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

25. ANTIPURINES 555

21 pour conduire au mélange des nucléosides anomères 42-a et 42-B. L'anomère 42-B
séparé parcristallisation fractionnée est saponifié par le méthylate de sodium. Le nucléo-
side 43 obtenu est réduit par le borohydrure de sodium pourformer le mélange des deux
alcools épimères BR (pentostatine) et 8S 44. Après évaporation et lyophilisation la pen-
tostatine est isolée avec une pureté énantiomérique de 97 % par cristallisation fraction-
née.

3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES
3.1. CARACTÈRES
Les antipurines se présentent sous forme de poudres cristallines jaunes (mercaptopu-
rine, thioguanine) à blanches (cladribine, fludarabine, pentostatine). La mercaptopurine
et la thioguanine sont pratiquement insolubles dans l'eau, très peu solubles dans l'étha-
nol à froid mais solubles dans l'éthanol chaud et sont solubles dans les solutions alcali-
nes diluées.
La fludarabine est modérément soluble dans l'éthanol et le méthanol tandis que la
cladribine et la pentostatine sont pratiquement insolubles. La fludarabine est pratique-
ment insoluble dans l'eau malgré sa nature osidique, tandis que la cladribine et la pen-
tostatine y sont assez solubles. L'hydrosolubilité de ces trois produits est améliorée en
milieu acide. La pentostatine, cependant, est dénaturée en milieu trop fortement acide :
sa dénaturation est totale en 6 heures à pH = 2. La fludarabine est utilisée sous la forme
de phosphate (ester phosphorique-5') qui est soluble dans l'eau (9 mg/ml), dans les
solutions acides (27,6 mg/mL dans un tampon phosphate 0,1 M à pH= 4) et dans les
solutions alcalines (57 mg/ml dans un tampon phosphate 0,1 M à pH = 9).
Leurs principales constantes physicochimiques sont rassemblées dans le tableau 1.
Tableau 1 : Constantes physicochimiques des antipurines
FB talé log P
DCI F°C pKa
(M,) (solvant) (mesuré)
mercaptopurine CH,N,S, H,O 313-314 7,8 0,0
(monohydrate) 1 (170,2) (décomposition) 11,2 (à pH= 4)
thioguanine CH,N,S > 360 8,1 - 0,1
(167,2) (à pH = 8,2)
cladribine C,H+,cIN,o, 210-215 - 18,8°
(285,7) (DMF)
fludarabine C,H,,FN,O, 260 5,8 +17°
(285,2) (éthanol)
phosphate OH,FN,O,P 204-209 3,2 +12,1°
de fludarabine 5,8 (eau)
pentostatine G,,H«NO, 220-225 5.2 + 76,4° - 2,1
(268,3) (eau) (à pH=7,4)
1. Anhydre à t > 125 •c.