Page 592 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

552
ANTIMETABOLITES

17

25- a

NH,
,,_ ,,,Ù)
")
BnO
B
n
26 , 27
NH-Ac / MeONa/MeOH
N N
Ac~N~
:X )
BnO- ~---- 1 31
"t'
BnO ~

30
]
o'' Ac,o N)::
H
N
N
Ac
-
~
\
a "
Ac w'y, j> ~(»
H
Schéma4
La première synthèse de la fludarabine utilise la 2,6-dlchloropurine 17 (cf. schéma 4).
Sa glycosylation par le 1-chloro-2,3,5-tribenzyl-a-D-arabinofuranose 24 est réalisée en
présence de cyanure mercurique dans le nitrométhane à l'ébullition. L'usage d'un tamis
moléculaire comme accepteur de proton facilite la formation de l'anomère {3. L'anomère
25-/3 est largement prédominant par rapport à l'anomère 25-a. Le nucléoside 25-[ est
facilement transformé en dérivé 2,6-diazido 26 par reflux avec l'azoture de sodium dans
l'éthanol. La réduction par hydrogénation catalytique en présence de Pd/C fournit le
dérivé 27 sans que l'on observe de déprotectlon. Ce nucléoside est ensuite fluoré par