Page 606 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

566 ANTIMÉTABOLITES

L'effet cytotoxique de la 6-MP et de la 6-TG, corrélé à l'incorporation des nucléotides
de la thioguanine dans I'ADN cellulaire, résulte dans un premier temps de l'entrave de la
synthèse de cet ADN et dans un stade ultérieur de la formation de faux ADN (avec des
bases thioguanine et méthylthioguanine) conduisant à des ruptures de brin de l'ADN
cellulaire et à des dommages de la chromatine.
À côté de cet effet cytotoxique il faut distinguer leur effet inhibiteur sur la prolifération
cellulaire qui résulte plus particulièrement de l'effet inhibiteur puissant des métabolites
thiométhylés de la 6-MP et de la 6-TG, acide 6-méthylthioinosinique et acide 6-
méthylthioguanylique, sur la biosynthèse de novo des purines.
Il faut relever que la mise en œuvre de tel ou tel des mécanismes d'action mentionnés
précédemment peut avoir un impact puissant sur un type de cellules tumorales mais
avoir peu d'effet sur un autre type cellulaire. Ainsi l'incorporation d'acide thioguanylique
dans l'ARN cellulaire exerce un effet inhibiteur important sur les cellules de la moelle
osseuse, mais a un effet affaibli sur les lymphocytes T circulants.
Enfin, il est important de noter que la toxicité de ces antipurines (myélosuppression
en particulier) est proportionnelle aux concentrations tissulaires en nucléotides thiogua-
nyliques (concentrations illustrées par leurs concentrations dans les érythrocytes) et
inversement proportionnelle au degré de méthylation de ces médicaments par la thiopu-
rine méthyltransférase (TPMl) conduisant aux métabolites S-méthylés. Il a été constaté
que les concentrations érythrocytaires en nucléotides thioguanyliques d'enfants mala-
des de leucémies aiguës lymphoblastiques traités par la 6-MP peuvent présenter une
variabilité interindividuelle de 6 fois et que ceux pour lesquels les concentrations de
nucléotides thioguanyliques étaient les plus faibles ne développaient pas de neutropénie
mais étaient plus rapidement sujets à des rechutes, témoignant ainsi d'une cytotoxicité
insuffisante en raison d'une activité métabolique particulièrement élevée de la TPMT,
sans doute d'origine génétique.
6.4. PENTOSTATINE
l'activité de la pentostatine repose essentiellement sur son puissant effet inhibiteur de
l'adénosine désaminase (ADA), enzyme clé de la biosynthèse des purines cellulaires. À
partir de l'adénosine et de la désoxyadénosine, elle réalise l'élimination du groupe 6-
amino de l'hétérocycle purine et son remplacement par un substrat 6-oxo (ou sa forme
tautomère) formant alors l'inosine et la désoxyinosine (cf. figure 6).
La sélectivité du pouvoir cytotoxique de la pentostatine sur les proliférations lymphoi-
des est à rapprocher des concentrations plus élevées (environ 20 fois) de l'adénosine
désaminase (ADA) dans les tissus lymphoïdes que dans les autres tissus.
L'explication de l'activité de la pentostatine réside dans sa très grande analogie struc-
turale avec l'intermédiaire tétraédrique formé à partir de l'adénosine et de la désoxya-
dénosine sous l'action de l'ADA. La pentostatine agit comme un compétiteur très effi-
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cace (Ki = 210' M) du substrat naturel (Km pour l'adénosine = 3,1 10° M) pour
l'ADA. Cela explique aussi pourquoi seul l'énantiomère 8 R de la pentostatine est actif.
Cette inhibition de l'ADA se traduit par un arrêt du catabolisme de l'adénosine et de
la désoxyadénosine dont les concentrations intracellulaires augmentent et dont les
autres voies de métabolisation sont alors activées (cf. figure 7).
Il s'ensuit essentiellement une accumulation de dATP qui déclenche une boucle de
rétrocontrôle négatif sur le fonctionnement de la ribonucléotide réductase (RNR). Cette
inhibition provoque une carence des autres désoxyribonucléotides nécessaires à la
synthèse normale de l'ADN. Cette diminution des désoxyribonucléotides naturels