Page 565 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

23. ANT7MÉTABOLITES GÉNÉRALITES 523

[a]
[
dGTP
l!
dGDP
1 ~,dFdC
HU
RNA CdA
~ F-Ara-A
[+'«cr
dADP
l!
ATP dATP
l +CdA~
F-Ara-A
[am] «os
Figure 1 : Inhibition de la synthèse de novo des nucléotides à purine (les sites
d'inhibition sont indiqués par des flèches en caractère gras avec mention
de l'antimétabolite en cause)

2.1.2. Nucléotides à pyrimidine
À l'opposé de la construction en plusieurs étapés du noyau purine, le noyau pyrimidine
(sous forme d'acide orotique) peut être formé en une étape à partir d'acide aspartique
et de phosphate de carbamoyle grâce à l'action de l'aspartate carbamoyltransférase
(figure 2). Le N-phosphonoacétyl-L-aspartate (PALA) est un inhibiteur de cette enzyme
mais est plutôt considéré comme un modulateur de l'action des autres antimétabolites.
La condensation de l'acide orotique avec un phosphoribosyl activé (PRPP) permet
l'accès à l'orotidine monophosphate (OMP) et, après décarboxylation, à l'uridine mono-
(UMP) puis diphosphate (UDP). La conversion en dérivé triphosphate (UTP) permet le
passage à l'homologue en série cytosine (CTP) et l'incorporation dans I'ARN.
La réduction des dérivés ribonucléosides diphosphates par la ribonucléotide
réductase (RNA) en dérivés désoxyribonucléotides (dUDP, dCDP) ainsi que la méthyla-
tion de la désoxyuridine monophosphate dUMP en thymidine monophosphate TMP par
la thymidylate synthétase (TS) permettent après phosphorylation de fournir les précur-
seurs triphosphates nécessaires à la synthèse de l'ADN.
Dans ce schéma, les étapes clés pour une approche thérapeutique sont comme pré-
cédemment l'inhibition de la ribonucléotlde réductase (cf. 2.1.1.), mais aussi l'inhibition
de la thymidylate synthétase qui permet l'accès aux nucléotides à thymine indispensa-
bles à la synthèse de l'ADN. Cette dernière étape est inhibée directement (fluoropyrimi-
dines) ou indirectement (antifolates) par plusieurs antimétabolites et fera l'objet d'études
détaillées.