Page 700 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

658 PRINCIPES ACTIF INTERFERANTAVEC LA TUBULINE POISONS DUFUSEAU)

3.4.4. Spectrométrie de masse
Le spectre de masse (FAB) du paclitaxel montre un pic à m/z 854 relatif à l'ion moléculaire
plus une unité et des fragmentations caractéristiques à 836 (MH - H,O), 794 (MH -
CH,COOH), 776 (794 - H,O) 569 (M - chaine latérale), 551 (569 - H,O), 509 (569 -
C,HO,) et 286 [(chaine latérale + 2H)].
Pour le docétaxel le spectre de masse (FAB) montre également un pic à m/z 808 relatif
MH' et des fragmentations à 790 (MH' - H-,O), 752, 734, 708, 690, 527 (M - chaine
latérale), 509 (527 - H,O), 449, 405, 387, 345, 327, 282 [(chaine latérale + 2H)], 226.
3.4.5. Rayons X
La structure cristalline du docétaxel a pu être déterminée par diffraction de rayons X et
les configurations absolues sont celles indiquées dans ce chapitre. A l'état solide, la
structure tridimensionnelle du docétaxel révèle que la chaine latérale adopte une con-
formation dans laquelle le groupe benzoyle en C? se trouve plus proche du groupe Boc
que du phényle en c 3 ' (groupement Boc rapproché du cycle taxane). Encore au niveau
de la chaine latérale, l'hydroxyle en C? forme des liaisons hydrogène avec le carbonyle
en C''et avec le NH du groupe carbamate.
La configuration absolue du paclitaxel a été tout d'abord déterminée de façon indi-
recte à partir des données de rayons X obtenues pour des structures analogues et à
partir de la configuration absolue de précurseurs synthétiques. Plus tard, la structure
cristalline du paclitaxel a pu être déterminée à partirde cristaux obtenus dans un mélange
de solvant dioxane : eau. Il a été mis en évidence que dans ces conditions le paclitaxel
cristallise sous deux conformations pour la chaine latérale et différentes de celle du docé-
taxel. La géométrie du cycle taxane du paclitaxel est la même que celle rencontrée dans
la structure cristalline du docétaxel. La chaine latérale, pour les deux formes se trouve
dans une conformation où le groupe benzamide est éloigné du cycle taxane ; ceci est en
contraste avec le docétaxel qui présente la chaine dans une conformation où le groupe-
ment Boc est replié à proximité du squelette cyclique. De plus, les deux formes se dis-
tinguent du docétaxel par absence d'interactions hydrophiles au sein de la chaine laté-
rale.
La différence la plus marquante entre les deux conformères du paclitaxel réside dans
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la géométrie de la liaison C '-C ' où la différence des angles de torsion est de l'ordre de
50 •. En conséquence, les positions des groupements phényle en C?' sont nettement
différentes dans les deux structures. L'un des conformères du paclitaxel se caractérise
par des interactions hydrophobes entre le groupement phényle en C?', l'acétate en C"
et le benzoate en C?. L'autre conformère présente une chaine latérale encore plus éten-
due, n'ayant pas d'interactions intramoléculaires avec le squelette taxane et la chaine
latérale, le groupe phényle étant rejeté vers l'extérieur.
3.5. CONFORMATION EN SOLUTION
Les structures tridimensionnelles du paclitaxel et du docétaxel en solution ont été
étudiées par spectroscopie de fluorescence (effet Stokes), par RMN et par modélisation
moléculaire. Il se dégage de ces études que le paclitaxel et le docétaxel ont une assez
grande mobilité conformationnelle en équilibre rapide et en particulier, de façon similaire,
changent de conformation suivant le solvant. D'une manière générale les taxoïdes, dans
des solvants aprotiques, adoptent une conformation analogue à celle du docétaxel à
l'état solide, avec le groupe benzoyle en C? et l'acétyle en C plus proches du groupe