Page 705 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

31. PACLITAXEL ETDOCETAXEL 663

significative d'une tumeur mammaire MX-1 et à une inhibition modérée de la croissance
des cellules de tumeurs pulmonaire LX-1 et colique CX-1. En revanche, il est inactif sur
des implants de carcinomes pancréatiques. Administré par voie intrapéritonéale, le pacli-
taxel présente une activité modérée sur les leucémies murines P388 et L1210 implantées
chez la Souris nude.
Chez l'homme, le paclitaxel, administré par voie intraveineuse, est actif vis-à-vis des
cancers des ovaires, du poumon non à petites cellules et du sein. Plusieurs essais phar-
macologiques sont encore en cours d'étude afin de mieux définir le spectre complet de
l'activité de ce produit.
Une association de paclitaxel et de cisplatine a également montré une activité clinique
prometteuse sur une série de carcinomes avancés (cancer du poumon, sein, tête et cou,
côlon) ainsi que sur les mélanomes.

5.2. DOCÉTAXEL
ln vitro, les propriétés antiprolifératives du docétaxel vis-à-vis de cultures de lignées
cellulaires tumorales humaines (adénocarcinome mammaire Calc18, adénocarcinome
colique HCT116, carcinome de la vessie T24, carcinome épidermoide KB) et murines
(leucémie lymphocytaire P388) sont estimées supérieures à celles du paclitaxel. De plus,
il est aussi actif vis-à-vis différents types de tumeurs solides tels : du sein, des ovaires,
du poumon, du côlon, de la prostate, etc.
ln vivo, le docétaxel, administré parvoie intrapéritonéale et intraveineuse, est plus actif
que le paclitaxel vis-à-vis de diverses xénogreffes de tumeurs murines. Des études réa-
lisées sur des tumeurs xénogreffées humaines implantées chez des souris nudes traitées
par voie intraveineuse ont montré que le docétaxel possède un large spectre d'activité
notamment vis-à-vis des tumeurs des ovaires, du sein, du poumon, du côlon et du méla-
nome SK-MEL2.
Une action synergique in vitro et ln vivo a été mise en évidence avec d'autres antitu-
moraux (ex. topotécan, fluorouracile, méthotretaxe, vinorelbine...).

6. MÉCANISME D'ACTION

Le paclltaxel et le docétaxel sont des agents antitumoraux actifs sur les microtubules
mais présentant un mécanisme d'action différent de ceux des autres poisons du fuseau.
Le paclitaxel et le docétaxel, à la différence des alcaloïdes de Catharanthus roseus,
lesquels dépolymérisent les microtubules, favorisent l'assemblage de dimères de tubu-
line en paquets de microtubules stables, même en absence de facteurs de polymé-
risation tels que le GTP (guanosine triphosphate) et les MAPs (Microtubule-Associated
Proteins). Parallèlement, ils inhibent leur dépolymérisation conduisant à une diminution
marquée de la tubuline libre. Les microtubules ainsi formés sont rigides et non fonction-
nels et ne peuvent plus se désassembler in vitro dans les conditions usuelles telles que
l'action des ions Ca 2 .. ou du froid (cf. figure 8). L'organisation dynamique de la cellule
lors de la mitose est interrompue en phase G,-M empêchant ainsi la prolifération cellu-
laire tumorale. En résumé, il y a inhibition de la dépolymérisation des microtubules fuso-
riaux (blocage en fin de mitose) par liaison stable à la tubuline.
Il est connu que le paclitaxel se lie préférentiellement à la sous-unité B de la tubuline
de façon sensiblement équimoléculaire. Cette interaction relativement faible (IG, 15 M)
est réversible et le site de liaison est différent de ceux reconnus pour les alcaloïdes de