Page 706 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

664 PRINCIPES ACTIFSINTERFÉRANTAVECLA TUBULINE (POISONSDUFUSEAU

Catharanthus, pour la colchicine et la podophyllotoxine. Ce site comporte principalement
une poche avec une histidine (His-227) en interaction avec le noyau phényle du groupe
benzoylamino en 3', et un aspartate (Asp-224). D'autre part, la séquence N-terminale 1-
31 de la tubuline B serait également proche du groupe benzoylamino en 3', une autre
région (boucle M avec les aminoacides Thr-276 et Pro-274) s'associant à la partie oxé-
tane, tandis que les aminoacides 217 et 233 interféreraient avec le benzoyle en 2. Le site
des taxoïdes est situé sur une des faces de la tubuline B, assez proche (env. 20 A) de
celui de la colchicine. Un des sites de fixation des épothilones, cytotoxiques à
mécanisme d'action identique à celui des taxoïdes, serait le même que celui du groupe
phényle en 3'.

1 paclitaxel et docétaxel ]
rf> y
ca?
MAPs

tubuline microtubule tubuline
Figure 8 : Mécanisme d'action du paclitaxel et du docétaxel

Des études récentes révèlent que les effets pharmacologiques bénéfiques, ainsi que
les effets secondaires indésirables rencontrés durant l'administration du paclitaxel, ne
peuvent pas être expliqués uniquement par le mécanisme de stabilisation des microtu-
bules décrit ci-dessus. À l'heure actuelle, plusieurs travaux suggèrent que les taxanes
sont impliqués dans des processus de régulation de l'expression de gènes. Par exemple,
il a été mis en évidence que le paclitaxel induit le gène cox-2 lequel catalyse la formation
de prostaglandines. Cette induction pourrait être en partie responsable de la réaction
d'hypersensibilité du paclitaxel. D'autres études ont montré que contrairement au pacli-
taxel, les épothilones, macrolides naturels montrant une cytotoxicité similaire à celle du
paclitaxel (stabilisation de microtubules), n'activent pas les macrophages pour une pro-
duction de cytokines pro-inflammatoires et de monoxyde d'azote. Les taxanes semblent
également induire l'expression du gène de transcription krox-24 dont l'expression est
déficitaire dans plusieurs cellules tumorales. Cette augmentation de l'expression du gène
krox-24 pourrait prévenir des transformations oncogéniques.
De plus, le paclitaxel est aussi capable de neutraliser, en induisant sa phosphorylation,
la protéine humaine Bcl-2 qui a pour fonction d'empêcher les cellules de subir un pro-
cessus d'apoptose. Ainsi, cette découverte indique que le paclitaxel, en plus de ses
activités antimitotiques, contribue aussi à la mort cellulaire par apoptose.
Des phénomènes de résistance au paclitaxel et au docétaxel ont été mis en évidence.
Comme avec d'autres antitumoraux, ils sont liés entre autres à une surexpression des
gènes mdr codant pour la glycoprotéine P, entrainant une élimination accrue (efflux) du
produit actif et une diminution marquée de sa concentration intracellulaire. La MRP, en
revanche transporte peu le paclitaxel. Récemment, il a été démontré que la LRP (lung