Page 707 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

31. PACLITAXEL ET DOCETAXEL 665
resistance protein) est aussi impliquée dans la résistance du paclitaxel (cf. chapitre géné-
ral sur la cellule). Des altérations par mutation des sites de liaison des taxoïdes à la
tubuline sont également possibles.

7. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
À propos des relations structure-activité du paclitaxel, il a été établi que l'ensemble de
la structure était indispensable, la partie taxane et la chaîne latérale étant par elles-
mêmes inactives, au moins in vivo. Sur la partie taxane des modifications au niveau de
C',C?et C" 0 n'apportent pas de changements significatifs de l'activité. En revanche,
l'hydroxyle en C', le cycle oxétane ainsi que le groupe benzoyle en C? sont fondamen-
taux, toutes modifications à leur endroit étant défavorables (ex. remplacement de O de
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l'oxétane par S, NH ou CH,). Le groupe acétate en C semble aussi avoir un effet impor-
tant, étant donné que le dérivé désacétylé montre une cytotoxicité réduite.
La chaîne latérale phénylisosérine en 13 doit avoir configuration absolue 2'R, 3'S et une
conformation privilégiée qui permet une interaction convenable avec la tubuline, indispen-
sable pour l'activité (cf. 3.5.). La fonction alcool située en C?' et des groupements lipophiles
en C?' sont essentiels mais la nature des groupes N-acyle hydrophobes en ? n'affecte pas
l'activité. Toutefois une récente étude (HEL, 2000) remet en question l'importance réelle de
cette chaîne qui jouerait surtout le rôle d'un point d'ancrage complémentaire sur la tubuline.
Les relations structure-activité du paclitaxel sont résumées dans la figure 9.
Réduction du carbonyle a OH :
Oésacétylation tolérée 1 !
augmente légèrement l'activité
.
.
1 · S iuppression sans modifi lication
Groupe N-acyle nécessaire l t•~-a__v_tt_é _
'
c
u
d
-"'-
cependant différents groupes N-acyl 2:f<fb
O
~
cO_
A
sont tolérés •l Or Oxétane essentiel
NHBz JI q [" /
•
pou r r'activité
O
Conflguratlon2'R,3'SJ- ~
indispensable '.sol,f% '
"·= o :iê o
OH HO o OAc
Différents groupes aryles ......_ / t ,---------~
\
peuvent être utilisés
Hydroxyles indispensables Désacétylation : réduction
pour l'activité de l'activité
~-----~--------< Substitution sur le noyau aromatique
en position méta : augmente l'activité
Interactions hydrophobes dues
aux deux noyaux aromatiques :
Importantes pour l'activité
Figure 9 : Relations structure-activité du paclitaxel
8. PRÉSENTATIONS, INDICATIONS ET POSOLOGIE
Le paclitaxel est un composé très peu soluble dans l'eau, ce qui entraîne des difficultés
pour sa formulation et son administration. Il est présenté sous forme d'une solution à