Page 782 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

740 MODIFICATEURS DE LA REPONSE IMMUNTTAIRE, VACCINS, ANTICORPS MONOCLONAUX

ralement couplé directement aux résidus tyrosine des mAbs par réaction d'iodure de
sodium en présence d'un agent oxydant comme la chloramine T.
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D'autres radio-isotopes ont été étudiés parmi lesquels 9OY et @ Cu. L'yttrium-90 a
l'avantage sur l'iode-131 d'être un émetteur B pur et de produire un rayonnement B de
plus haute énergie avec une distance de pénétration plus importante (intérêt pour traiter
des tumeurs volumineusesou peu vascularisées). Lesmétaux radioactifssont conjugués
aux mAbs par l'intermédiaire de ligands chimiquement liés à la protéine. Les ligands
macrocycliques récemment développés (figure 8), limitent l'échange possible des
radionucléides et la dissémination de la radioactivité à distance de la cible (risque de
myélosuppression notamment).
coo· coo·
l,_ ,--_)
' N, N
«a{"2
V NH, O f'i ')
cOO COO
Figure 8 : Exemple de couplage anticorps-radionucléide (yttrium-90) grâce au ligand
macrocyclique DOTA

Les a-émetteurs comme l'astate-211 et le bismuth-212, qui ont des distances de péné-
tration très courtes, n'ont pas cet avantage. Ces deuxradionucléides ont en outre l'incon-
vénient de présenter une demi-vie très courte créant des difficultés d'utilisation et limitant
leur durée d'activité in vivo. L'utilisation de l'iode-125 qui produit des électrons Auger à
très courte distance de pénétration est limitée au casd'anticorps rapidement internalisés.
Parmi les conjugués anticorps-radionucléides récemment développés, quelques
exemples peuvent être cités :
- le tositumomab (Bexxar) est un anticorps monoclonal murin lgG2a anti-CD20 con-
jugué à l'iode-131. Les essais cliniques en cours concernent des patients atteints de
lymphomes non-hodgkiniens réfractaires aux autres thérapeutiques ;
le SOV-ibritumomab tiuxetan {IDEC-Y2B8, Zévalin) est un anticorps murin qui cible
l'antigène CD20 et est porteur d'yttrium-90 comme source de radiation. L'accrochage
du radionucléide est obtenu par l'intermédiaire du tiuxétan comme espaceur-agent
de chélation. Il est en cours d'investigation pour le traitement de lymphomes non-
hodgkiniens réfractaires ou en rechute de bas grade. L'ibritumomab couplé à
l'indium-111 (IDEC-In2B8) est utilisé en imagerie;
% 4 (bectumomab)
l'épratuzumab cible l'antigène CD22 (cf. 2.1.5.). Il a été couplé à 1 1
ou à SOV. L'intérêt de cibler l'antigène CD22, par rapport au ciblage de l'antigène
CD20, réside dans son internalisation rapide après liaison à l'anticorps. Le couplage
131
4.-mAb anti-CD45 est à l'étude;
l'anticorps HuMab-195, ciblé sur l'antigène CD33, a été conjugué à % 1 et a fait l'objet
1 1
d'études cliniques dans le traitement de leucémies myéloïdes mais cet anticorps sem-
ble être délaissé dans cette indication au profit du ciblage des CD33 avec le gemtuzu-
mab ozogamicin (ct. 3.1.) ;
le SOV-pentumomab (Theragyn) cible l'antigène PEM avec comme indication le traite-
ment du cancer de l'ovaire ;
l'anticorps LYM-1 cible l'antigène leucocytaire HLA-DR exprimé dans plus de 95 %
des cellules B malignes. Il a fait l'objet d'études cliniques dans le traitement de lym-
phomes non hodgkiniens résistant aux thérapeutiques standards.