Page 779 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

37. MODIFICATIONS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE, VACCINS, ANTICORPSMONOCLONAUX 737

dans l'environnement acide des lysosomes (lien hydrazide, fonction thiocarbamoyle,
espaceur constitué d'acide cis-aconitique...) ou un espaceur de nature peptidique sen-
sible aux peptidases lysosomales. Pour limiter le nombre de molécules de l'agent cyto-
toxique par molécule d'anticorps (un nombre trop élevé diminue l'immunoréactivité de
l'anticorps), il est désormais fait appel à des composés 100 à1000 fois plus cytotoxi-
ques que ceux utilisés jusqu'ici : maytansine (macrocycle naturel inhibiteur de la poly-
mérisation de la tubuline), CC1065 (composé bisindolique alkylant de l'ADN) ou cali-
chéamycine (dérivé de type ènediyne responsable de coupures oxydantes sur l'ADN).
Ainsi, la calichéamycine liée à l'anticorps humanisé hP67-6 ciblé sur l'antigène CD33
constitue le gemtuzumab ozogamicin (figure 6). La liaison calichéamycine-anticorps est
réalisée au niveau de groupes amine primaire de l'anticorps grâce à un espaceur bifonc-
tionnel et permet la fixation de 2à 6 molécules de principe actif par molécule d'anti-
corps. Cet anticorps conjugué est indiqué dans le traitement des leucémies myéloides
aiguës en rechute.
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dérivé de la calichéamycine o Ct-\,O
Figure 6 : Structure du gemtuzumab ozogamicin
3.2. IMMUNOTOXINES
La technologie recombinante a permis le développement d'un grand nombre d'immu-
notoxines conjuguées spécifiques de la famille EGFR. Ces protéines de fusion bifonc-
tionnelles consistent en un segment ciblant la tumeur conjugué à une puissante toxine
cellulaire. Le segment de ciblage peut être soit un SCFV (cf. 1.) dirigé vers le récepteur
soit le ligand (recombinant) lui-même. La toxine la plus utilisée est une forme tronquée
de l'exotoxine A de Pseudomonas (ETA) mais des toxines dérivées d'autres micro-orga-
nismes (toxine diphtérique), de plantes (ricine A) ou de champignons sont aussi des
agents toxiques efficaces.
Des conjugués SCFV/ETA ont été préparés ciblant EGFR et HER-2/neu. Parmi les
conjugués les plus prometteurs, peuvent être cités SCFV-14e1-ETA qui se lie à la fois à
T'EGFR et à une variante EGFRVIII, SCFV-FAPS-ETA qui cible HER-2/neu et détecte et
évite la formation de nouvelles lésions métastatiques. Le composé AR209 (OLX209) est
efficace au niveau picomolaire et est en cours d'essai dans le traitement des cancers du
sein, de la prostate, de l'ovaire et du poumon non à petites cellules surexprimant HER-
2/neu.