Page 777 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

37. MODIFICATIONS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE, VACCINS, ANTICORPS MONOCLONAUX 735

colorectaux métastasés). Le facteur FGF et en particulier FGF-2 est un puissant mitogène
de cellules endothéliales.
Une autre approche consiste à cibler les molécules de la famille des intégrines (exem-
ple l'intégrine hétérodimérique a[3) qui ont des propriétés d'adhésion et contribuent
également à l'angiogenèse. Des anticorps murins et humanisés présentant une activité
anti-ap4 ont ainsi été préparés (anticorps humanisé LM609 ou vitaxine). D'autres pro-
téines de surface comme les cadhérines qui sont impliquées dans l'adhésion et les con-
tacts intercellulaires, l'angiogénine et l'endogline qui ont des activités variées en relation
avec l'angiogenèse, le facteur MIF (macrophage inhibitory factor) qui est une cytokine
multifonctionnelle, dont le rôle dans l'angiogenèse est discuté, sont des cibles à l'étude.
L'activité antitumorale de l'anticorps C225 (cf. 2.1.2.) est pour partie reliée à une action
antiangiogénique.

2.2. ANTICORPS BISPÉCIFIQUES (BI-MABS)
Les progrès réalisés depuis une vingtaine d'années dans l'ingénierie des anticorps per-
mettent de sélectionner des fragments d'anticorps, de modifier leur affinité ou, encore,
de construire des anticorps bispécifiques. Dans ce derniercas, les anticorps sont conçus
pour contenir un domaine variable bivalent, un bras de l'anticorps ciblant un épitope à
la surface de la cellule tumorale et l'autre ciblant les cellules immunes. Le recrutement
de ces dernières vers la cible tumorale va permettre une augmentation de l'efficacité de
la réponse immunitaire de l'hôte.
Des essais cliniques sont en cours avec des anticorps bispécifiques ciblant, parexem-
ple, avec un bras l'antigène CD30 associé à la maladie de Hodgkin et avec l'autre bras
les antigènes CD3 ou CD28 des lymphocytes T. Les autres cellules de défense immuni-
taire capables d'être activées selon cette stratégie sont les cellules NK, les granulocytes
et les macrophages. L'anticorps bispécifique HEA1 25X0KT3 dirigé à la fois surl'antigène
CD3 des lymphocytes T et sur l'antigène Egp34 des cellules épithéliales tumorales a
permis de valider cette stratégie et son indication dans le traitement d'ascites induites
lors de cancers de l'ovaire et du sein est à l'étude. MDX-210 est un anticorps bispécifique
ciblant le récepteur HER2 avec comme indication potentielle le cancer de l'ovaire et le
cancer de la prostate réfractaire au traitement hormonal.

3. ANTICORPS MONOCLONAUX CONJUGUÉS

Le couplage covalent d'une molécule effectrice à un anticorps conduit à un immunocon-
jugué que l'on appellera conjugué anticorps-agent cytotoxique quand un agent cytotoxi-
que est utilisé comme effecteur, immunotoxine quand la molécule effectrice est une
toxine, conjugué anticorps-radionucléide dans le cas du couplage à un radioisotope (cf.
tableau 8). Les cibles de ces divers types d'immunoconjugués sont les tumeurs héma-
topoïétiques (leucémies, lymphomes) et certaines tumeurs solides.
3.1. COUPLAGE ANTICORPS-AGENTS CYTOTOXIQUES
Le ciblage spécifique des médicaments sur leur cible pharmacologique grâce à l'utilisa-
tion d'anticorps obtenus à partir du système immunitaire a été proposé dès 1906 par
EHRLICH. Les premières applications ne sont apparues que plus de cinquante ans plus
tard mais ce n'est qu'à partir de 1975 avec l'avènement des anticorps monoclonaux puis
avec les progrès de la biologie moléculaire et cellulaire que ce concept va réellement se