Page 775 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

37. MODIFICATIONS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE, VACCINS, ANTICORPS MONOCLONAUX 733

bine) et du cancer du poumon non à petites cellules (en association avec le carboplatine
et le paclitaxel).
2.1.3. Trastuzumab
CAS RN [180288-69-1].
Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui a pour cible HER-2/neu, protéine
transmembranaire homologue de EGFR, qui fonctionne comme un facteur de croissance
et qui se trouve surexprimée dans environ 25-30 % des cancers du sein. La liaison du
trastuzumab à la partie extracellulaire de HER-2/neu conduit, in vitro, àdiminuer le signal
du récepteur et la prolifération cellulaire, et augmente la sensibilité cellulaire au TNF a
chez les lignées cellulaires surexprimant HER2/neu. Une inhibition de la croissance
tumorale a pu être observée lors des essais cliniques et précliniques. Cet effet peut être
amélioré par association à un traitement chimiothérapeutique, notamment avec le pacli-
taxel. Des phénomènes de résistance au trastuzumab ont été rapportés pour lesquels
d'autres récepteurs aux facteurs de croissance, comme le IGF-IR (insulin-like growth
factor-I receptor), joueraient un rôle critique. Ceci a conduit à des essais de thérapeuti-
ques combinées visant simultanément ces différentes cibles
Malgré un faible taux d'expression de HER-2/neu des myocytes cardiaques, une toxi-
cité cardiaque a été observée lors des essais cliniques, toxicité aggravée lors d'un cotrai-
tement avec le cyclophosphamide ou la doxorubicine, mais pas avec le paclitaxel.
L'indication actuelle est limitée aux patientes avec un cancer du sein métastatique
présentant un niveau élevé de surexpression du gène HER2/neu (grade 3+) et consiste
en une monothérapie chez les patientes ayant déjà reçu deux protocoles de chimiothé-
rapie, ou une association avec le paclitaxel chez les patientes n'ayant pas reçu de chi-
miothérapie mais pour lesquelles une anthracycline ne convient pas. D'autres essais
d'association au docetaxel, à la gemcitabine et au carboplatine sont en cours. L'effet
inhibiteur synergique du trastuzumab et du Z1839, un inhibiteur sélectif de la tyrosine
kinase associée au EGFR, fait l'objet d'évaluation. L'extension à d'autres indications
(cancers du poumon non à petites cellules, de l'ovaire, de la prostate, des glandes sali-
vaires) est à l'étude.
La présentation pharmaceutique sous forme de poudre pour solution à diluer pour
perfusion est dosée à 150 mg de trastuzumab à reconstituer avec 7,2 mL d'eau p.p.i. Le
soluté injectable est administré en perfusion IV de 90 minutes. La dose de charge initiale
est de 4 mg/kg de poids corporel suivie une semaine après par des doses hebdomadai-
res de 2 mg/kg de poids corporel.
Les réactions indésirables les plus fréquentes sont liées à la perfusion (fièvre, frissons).
Les réactions indésirables attribuées au trastuzumab et observées chez plus de 10 %
des patientes traitées concernent l'ensemble de l'organisme (douleurs, asthénie, fris-
sons, céphalées, fièvre), l'appareil digestif (diarrhées, nausées, vomissements), le sys-
tème musculosquelettique (arthralgies, myalgies), la peau et annexes (exanthème). Quel-
ques effets indésirables graves ont été observés lors de traitement par le trastuzumab
et affectent des organes ou appareils variés (hypersensibilité, allergie, manifestations
pulmonaires et cardiaques ...). L'incidence des événements indésirables cardiaques jus-
tifie la non association de l'Herceptin aux anthracyclines.
2.1.4. Alemtuzumab
Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la glycoprotéine CD52. Cet
antigène est exprimé à la surface de cellules normales ou tumorales, essentiellement les