Page 770 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

728 MODIFICATEURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE, VACCINS, ANTICORPS MONOCLONAUX

Tableau 5 : Exemples de peptide antigénique et de modulations de structure
(CMH - complexe majeur d'histocompatibilité)
antigène tumoral Melan-s.as : EAAGIGILTV
améliorations recherchées : modifications de structure mises en œuvre :
• augmentation de l'immunogénicité • remplacement d'un acide aminé par un
• amélioration de la liaison au CMH autre : ex. : Melan-Ms.a A27L (ELAGIGILTV)
• activation plus efficace des » immunogénicité très augmentée
lymphocytes T antitumoraux • introduction de résidus non naturels :
• protection de la dégradation [-aminoacides, N-méthylaminoacides,
par les peptidases a-méthylaminoacides, D-aminoacides
• liaison peptidique réduite ou rétroinversée

réponses immunitaires de type humoral plutôt qu'une prolifération lymphocytaire propice
au rejet. Des anticorps anti-idiotype (qui se lient au site de liaison à l'antigène de l'anti-
corps), d'origine murine ou humaine, provoquent des résultats voisins des précédents.
Le mitumomab (BEC 2, MelVax), un vaccin anti-idiotype mimant le ganglioside GD3, est
en étude clinique pour évaluer son efficacité dans le traitement de cancers du poumon
après une première rémission par chimiothérapie. D'autres vaccins anti-idiotype sont à
l'étude dans le traitement du cancer colorectal (ils sont des mimes d'antigènes tels CEA
et gp72), du cancer du sein, du mélanome.
• Antigène sous forme d'ADN : la vaccination à partir d'ADN, codant pour des com-
posants clés de la réponse immunitaire, doit permettre l'expression intracellulaire pro-
longée de l'antigène, favorisant ainsi la réponse immunitaire. Celle-ci semble être une
réponse principalement cellulaire. Des vecteurs plasmidiques ou viraux (atténués non
réplicatifs) sont utilisés pour délivrer le gène de façon intracellulaire. Dans une voie de
recherche complémentaire, les oligonucléotides CpG ont montré chez l'animal leurcapa-
cité à stimuler l'immunité (activation des cellules B, monocytes et macrophages, induc-
tion de sécrétion de cytokines) et les premiers essais cliniques sont en cours. Une appro-
che récente mettant en jeu l'utilisation d'ARN a montré chez l'animal sa capacité à induire
une réponse cellulaire et humorale importante.
• Antigène sous forme non peptidique : des vaccins conçus à partir de carbohydrates
(Thératope, évalué dans le cancer du sein métastasé) et de gangliosides (GMK, évalué
dans le mélanome malin) sont à l'étude. Ils sont effectivement immunogènes mais con-
duisent le plus souvent à des réponses humorales.
2.3. ADJUVANTS
Bien qu'un nombre important d'antigènes tumoraux définis soient maintenant identifiés
et disponibles en vue d'une stratégie vaccinale, il est généralement nécessaire de leur
associer des adjuvants afin de rendre leur action optimale. Ces adjuvants peuvent être
de nature microbienne (BCG, Corynebacterium parvum), chimique (QS21, MF59, adju-
vant incomplet de Freund, haptènes comme le groupe nitrophénol, complexes immu-
nostimulants-JSCOM®-), cellulaire (cellules dendritiques), protéiques (les protéines hsp,
exprimées dans différentes conditions de stress, ont des fonctions reconnues dans la
réponse immunitaire) ou constitués de cytokines (GM-CSF, IL-2, IL-12, FLT-3L, IFN-a).
Le recours aux cellules dendritiques fait l'objet de recherches plus particulières. Elles
semblent représenter, à l'heure actuelle et dans le domaine du cancer, un mode de
manipulation du système immunitaire attractif lors de réponses atténuées ou trop fai-