Page 769 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

37. MODIFICATIONS DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE, VACCINS, ANTICORPS MONOCLONAUX 727

- les antigènes communs tumeurs spécifiques (ou antigènes CT, cancer-testis antigens)
sont issus de protéines non mutées surexprimées dans les cellules de différents types
de cancer mais non exprimés dans les tissus sains, à l'exception des testicules et du
placenta. De par leur expression dans des tumeurs variées, ces antigènes sont des
candidats privilégiés pour le développement de l'immunité antitumorale;
- les antigènes non mutés surexprimés dans des cellules tumorales d'origines variées
et exprimés dans les cellules normales mais à des taux particulièrement faibles. Un
seuil minimal d'expression semble nécessaire à la reconnaissance de ces antigènes
par les lymphocytes T cytotoxiques, ce qui permet une reconnaissance sélective de
la tumeur. Parmi les antigènes typiques de cette catégorie, il est par exemple possible
de citer le peptide dérivé du gène HER-2/neu ;
- les antigènes de différenciation mélanocytaire sont exprimés à la fois par les cellules
tumorales mais aussi par les mélanocytes sains. Dans ce cas, la rupture de tolérance
immunitaire rend ces antigènes particulièrement intéressants pour une immunothéra-
pie du mélanome car les conséquences de l'induction d'une réponse autoimmune
demeurent limitées à une dépigmentation de la peau ;
- les antigènes non peptidiques (hydrates de carbone, gangliosides, glycolipides, muci-
nes) constituent à côté des antigènes antitumoraux de nature protéique ou gly-
coprotéique de bonnes cibles pour une réponse immune.

2. DIFFÉRENTS TYPES DE VACCINS

2.1. À PARTIR DE CELLULES TUMORALES
La première génération de vaccins a été préparée à partir de cellules tumorales entières
(irradiées ou lysées), seules ou en combinaison avec divers adjuvants (BCG), éventuel-
lement modifiées pour exprimer des cytokines comme l'interleukine-2 ou le GM-CSF,
parfois fusionnées avec des cellules présentatrices (APCs, antigen presenting cells) ou
bien encore à immunogénicité accrue par marquage avec un haptène tel le groupe
dinitrophényle. Des extraits cellulaires polyvalents, des protéines semi-purifiées, des
protéines hsp (heat shock proteins) ont été également utilisées. Bien que présentant
l'avantage de ne pas nécessiter une caractérisation complète des antigènes tumoraux
ciblés, cette approche a l'inconvénient de rendre difficile un parfait contrôle de la prépa-
ration du médicament et comporte le risque d'induction de réponse immunitaire contre
de nombreux antigènes présents chez les cellules normales. Aussi, actuellement, les
recherches portent essentiellement sur des vaccins ciblant des antigènes bien identifiés
et caractérisés.

2.2. À PARTIR D'ANTIGÈNES TUMORAUX DÉFINIS
• Antigène sous forme peptidique : de nombreux essais cliniques ont été conduits utili-
sant des peptides antigéniques (séquences synthétiques de 9 à 12 acides aminés,
tableau 5) seuls ou associés à un adjuvant (adjuvant de Freund, IL2, GM-CSF). La plupart
des études concernent le mélanome et le vaccin cible généralement les antigènes de
différenciation du mélanocyte ou les antigènes communs tumeurs spécifiques. Bien que
des réponses accompagnées de régression tumorale aient pu être observées, l'appro-
che basée sur ce type d'antigène est plutôt décevante.
• Antigènes sous forme protéique : la vaccination basée sur l'usage de protéines
recombinantes associées à des adjuvants et/ou des cytokines (ex. CEA avec GM-CSF)
a montré, en raison d'une immunogénicité intrinsèque faible, sa capacité à induire des