Page 764 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

722 MODIFICATEURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE, VACCINS, ANTICORPS MONOCLONAUX

4. DENILEUKIN DIFLITOX
Nom déposé: Ontak (États-Unis) ; CAS RN [173146-27-5].
Le denileukin diflitox est une protéine recombinante associant la toxine diphtérique
(amputée de 97 amino-acides à son extrémité C-terminale) à un fragment d'interleukine-
2 (IL-2). Après liaison au récepteur des IL-2 sur les cellules T activées, la protéine de
fusion pénètre dans la cellule par endocytose et la toxine tue la cellule. Cette protéine
de fusion, qui constitue un des rares exemples d'évaluation approfondie d'une molécule
associant une toxine avec une protéine de ciblage, est exprimée chez E. co/i et purifiée
pardialyse, filtration et chromatographie en phase inverse. La formation d'anticorps con-
tre le denileukin diflitox est observée chez 92 % des patients après deux cures mais il
n'y a pas de relation entre cette présence d'anticorps et la probabilité de réponse au
médicament. Les indications potentielles concernent une variété de pathologies comme
le lymphome cutané à cellules T, le psoriasis, l'infection parVIH, les dermatites atopiques
ou la sclérose multiple (sclérose en plaques).

C. TUMOR NECROSIS FACTORS (TNF)

La famille des TNF (facteurs de nécrose des tumeurs) comprend deux cytokines très
voisines (le TNF u et le TNF B) qui jouent un rôle important dans de nombreux processus
métaboliques et dans le développement de la réponse immunitaire. Le TNF ex ou cachec-
tine est synthétisé par les cellules de la lignée monocytaire (monocytes, macrophages,
fibroblastes, lymphocytes T), comprend 157 acides aminés, n'est pas glycosylé et pré-
sente une masse relative de 17 kDa. Le TNF ~ ou lymphotoxine est synthétisé par les
lymphocytes Tou B, comprend 148 à171 acides aminés, est glycosylé et présente une
masse relative de 20 à 25 kDa.
Le TNF ex est le mieux connu. Il s'agit d'un facteur de nécrose tumorale (nécrose
hémorragique des tumeurs transplantables in vivo, lyse des lignées tumorales in vitro)
mais également d'un médiateur essentiel du système immunitaire et d'un messagerdans
les phénomènes de l'inflammation. Le TNF recombinant humain (rHu-TNF) fait l'objet
d'essais cliniques en administration IV, IM, SC ou intratumorale. L'orientation des recher-
ches se fait vers des médiateurs de deuxième génération capable de lyser les tumeurs
sans produire de fièvre, d'hypotension ou de troubles de la coagulation.

TASONERMINE
Nom déposé : Beromun (Allemagne, États-Unis). CAS RN [94948-1].
La tasonermine, autorisée en 1999 en Allemagne pour le traitement de sarcomes du
tissu mou des membres, est le premier TNF mis sur le marché pour le traitement des
cancers. Cette protéine recombinante de 17 kDa est exprimée chez E. coli et purifiée. La
tasonermine est trop toxique pour un usage systémique et en conséquence n'est utilisée
qu'en perfusion des membres isolés, pour le traitement de sarcomes et des mélanomes
malins. Le produit, en association avec le melphalan, présente une certaine efficacité
pour éviter les amputations ou autres chirurgies mutilantes.