Page 860 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

818 NOUVELLES MOLECULES ETPERSPECTIVES

2. VOIE D'ACCÈS
Le nitrile de l'acide nicotinique (3-cyanopyridine) 2 est transformé en méthylcétone par
le chlorure de méthylmagnésium. L'énaminocétone3 est obtenue parcondensation avec
le diméthylacétal du diméthylformamide. Possédant deux centres électrophiles, elle est
opposée à la guanidine aromatique 4, pour fournir le cycle pyrimidinique de 5. Ce dernier
est converti en imatinib 1 par une suite classique de réactions.
oCH,
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3
(N'n ~MgCI ~ ....._
N
_
~-- ..,_ 1 0
R

3. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Le mésilate d'imatinib est bien résorbé après administration par voie orale ; il a une demi-
vie plasmatique variant de 13à 16 heures. À l'état d'équilibre, pour une dose journalière
de 400 mg, la C max est d'environ 4,6 M/L (2,3 g/mL) et 24 heures après cette prise
journalière, la concentration plasmatique est encore de 1,46 M/L(0,72 g/mL), concen-
tration supérieure à celle nécessaire pour inhiber la phosphorylation ((Cg = 0,025 M).
Le métabolite principal est le dérivé N-déméthylé.

4. MÉCANISME D'ACTION ET PHARMACOLOGIE
STI 571 (Signal Transduction lnhibitor) dérive d'une étude menée pour trouver des inhi-
biteurs de tyrosine kinase. Comme pour la plupart de ces inhibiteurs (cf. p. 840), la stra-
tégie choisie a été de trouver des mimes de la partie de l'enzyme reconnaissant l'ATP
par screening de bibliothèques de produits.