Page 863 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 44

MOLÉCULES
EN DÉVELOPPEMENT

COORDONNATEURS : J.-Y. LARONZE, M. DEBAERT, A. NUHRICH

La recherche de nouvelles substances actives dans le traitement des cancers est
légitimée par l'augmentation de leur nombre et par le manque d'efficacité de certains de
leurs traitements. A ce jour, les phénomènes de résistance et de prolifération métasta-
tique n'ont pas trouvé de réponses thérapeutiques satisfaisantes.
Des cibles pour de nouvelles thérapeutiques ont été révélées par la biologie molécu-
laire : ce sont des protéines, souvent dotées d'activité enzymatique (kinases), qui agissent
sur la croissance, la multiplication et la prolifération cellulaires. Encore faut-il dénouer
l'écheveau des interconnexions et sélectionnerun objectif qui n'affecte pas profondément
le fonctionnement des cellules saines.
Des molécules sont nécessaires pour atteindre ces cibles potentielles. De multiples
exemples montrent que la démarche la plus fructueuse reste encore le criblage systé-
matique:
- soit de substances naturelles, d'architecture souvent complexe, mais rendues acces-
sibles par synthèse grâce aux progrès de la chimie organique ;
- soit de composés synthétiques, plus simples et plus faciles à dériver (bibliothèque),
de plus en plus issus de l'approche combinatoire.
Les tests de criblage robotisés (High Throughput Screening : HTS) et les logiciels
d'expertise (« Compare » du NCl) permettent de détecter rapidement les molécules acti-
ves présentant la meilleure potentialité. Les méthodes d'études cliniques sont adaptées
et améliorées.
De nombreux travaux sont encore orientés vers la recherche de produits toxiques pour
I'ADN (directement ou indirectement): antimétabolites, agents alkylants, inhibiteurs de
topo-isomérases. Cependant, l'essentiel des efforts se tourne désormais vers l'obtention
de médicaments non cytotoxiques au sens traditionnel du terme, agissant plus sélec-
tivement sur le fonctionnement de la cellule tumorale (ou son environnement) et/ou indui-
sant sa mort par apoptose (ou par sénescence forcée).
Bien qu'il soit ambitieux de vouloir classer ces molécules, il est possible de distinguer
au moins trois grandes cibles, aux frontières parfois mouvantes :
- le cycle cellulaire, son contrôle et la mort par apoptose des cellules tumorales ;
la messagerie de la cellule tumorale, allant des récepteurs membranaires jusqu'à la
division cellulaire via la production de facteurs de croissance. Le fragile équilibre divi-
sion-repos est contrôlé par le degré de phosphorylation de protéines, sous la
dépendance de kinases combinant parfois le rôle de récepteur et d'enzyme.