Page 867 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLÉCULES ENDÉVELOPPEMENT 825

a

Çl 1 #
N
1
COOH
OH lavendustine A B-élémène

Les cordipyridones sont produites par le champignon Chrysosporum sp. TC 1068.
Caractérisées par deux fonctions acides (énol et N-hydroxylactame), certaines de ces
molécules sont actives contre des parasites (Plasmodium) ; d'autres sont antitumorales
comme TMC-69 qui agit sur la phosphatase Cdc25A permettant la progression du cycle
cellulaire (passage G,-S).
La fumagilline, provenant d'Aspergi/lus fumigatus, a conduit au dérivé hémisynthéti-
que TNP-470, et représente le premier produit antiangiogénique essayé en clinique.
C'est un puissant inhibiteur d'une méthionine aminopeptidase de type 2 (Met-AP,), à
laquelle il se lie par couplage entre l'époxyde et l'histidine 231 de l'enzyme. Son
mécanisme d'action passe vraisemblablement par le blocage de la réplication d'ADN
induite par la stimulation des VEGFR, par diminution de l'expression de Ets-1, facteur de
transcription impliqué dans la néovascularisatlon. Les résultats cliniques positifs dans
les tumeurs solides concernent des cancers bronchiques.
La lavendustine A, extraite de Streptomyces griseo/avendus, est caractérisée par un
motif hydroquinol ; elle possède des propriétés inhibitrices des protéines tyrosine kinase
EGFR et Syk et agit sur la mitose.
Le B-élémène est issu de la pharmacopée traditionnelle chinoise ; il est extrait de
Rhizoma zedoariae ; son mécanisme d'action n'est pas connu. Ce composé a fait l'objet
d'études cliniques de phase 111, en 2000, dans un certain nombre de tumeurs solides
(poumon, cerveau, œsophage, utérus ...) et dans la maladie de Hodgkin, avec des taux
de réponse dépassant souvent 50 %.

1.2. DÉRIVÉS AROMATIQUES OXYGÉNÉS
QUINONES, FLAVONES ...
L'hypéricine, pigment provenant de la plante Hypericum perforatum doit son effet anti-
tumoral à l'inhibition de la protéine kinase C (PKC), et a été soumis à une expérimentation
clinique dans les gliomes.
L'émodine est extraite des feuilles d'Aloe vera. Inductrice de l'apoptose, cette molé-
cule possède une action spécifique sur les tumeurs neuroectodermiques humaines. Elle
est également active contre certaines bactéries anaérobies, ce qui peut être rapporté à
l'inhibition des enzymes impliquées dans la chaîne de transport des électrons.
Diverses flavones inhibitrices de PKC et proapoptotiques présentent des activités
antitumorales vis-à-vis des cancers de l'ovaire, du côlon, ou de la peau, le composé
de référence étant la quercétine. Le flavopiridol, en essai de phase II (2001) dans le
traitement du myélome, est un inhibiteur des cdk 1, 2, 3, 4 du cycle cellulaire avec arrêt