Page 869 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT 827

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a-lapachone O
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R'= R?> H, R?= OCH : geldanamycine
-lapachone R'H, R? P? OCHa : herbimycine
R' R?= H, R?= NHAIl: 17-AAG

Porteur d'un groupe allylamine, le dérivé hémisynthétique 17-AAG a fait l'objet d'étu-
des cliniques aux États-Unis, mais semble non spécifique des différentes Hsp-90. Des
molécules synthétiques telle PU 3 présentent un mécanisme d'action voisin.
L'irisquinone, isolée de Iris latea pallasii, est un médicament issu de la médecine tra-
ditionnelle chinoise. En phase III (2001), c'est un radiosensibilisateur préconisé dans le
traitement radiologique de tumeurs de l'œsophage, du sein, ou de l'os.

1.3. MACROMOLÉCULES : PEPTIDES, DEPSIPEPTIDES,
MACROCYCLES LACTAMIQUES ET LACTONIQUES
Les épothilones sont produites par des mycobactéries du type Sorangium cellulosum.
Elles possèdent un mécanisme d'action similaire à celui des taxanes (stabilisation des
microtubules) mais avec une intensité supérieure et moins d'effets indésirables. Parmi
elles, l'épothilone D (KOS-862), en essai clinique de phase 1 (2002), est plus active que
l'épothilone B (EP-0906, phase Il) : l'absence de fonction époxyde, dont l'ouverture en
diol inactive la molécule, expliquerait cette supériorité. De nombreuses synthèses totales
ont été publiées ; sa production par transfert de matériel génétique à Streptomyces coe-
/icolor est envisagée.
Le dérivé BMS 247550, préparé par hémisynthèse, peut être utilisé dans les tumeurs
solides devenues résistantes au paclitaxel.
Bien que les épothilones ne soient pas des substrats pour la Pgp, il existe des cellules
tumorales devenant résistantes par mutation de la B-tubuline.