Page 865 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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gée d'expulser hors de la cellule ce métabolite, 10° fois plus toxique qu'un produit de
référence tel que la daunomycine.
Il est possible d'imaginer que la connaissance des réactions enzymatiques permettant
la biosynthèse d'un produit naturel conduit, d'une part à l'amélioration de sa production
par biotechnologie, et d'autre part, à l'obtention de bibliothèques de produits « naturels »
chimériques (« unnatural natural products »), par mutation ou délétion de certains gènes
codant pour ces enzymes.

1.1. DÉRIVÉS POLYACÉTIQUES ET TERPÉNIQUES
1.1.1. Ènediynes
Ces produits naturels (calichéamycine, espéramycine) proviennent de fermentation fon-
gique (Micromonospora echinospora ssp. calichensis). Ils sont caractérisés par la pré-
sence d'une oléfine cis liée à chacune de ses extrémités à un acétylénique (ènediyne)
dont la cyclisation en diradical benzénoïde est facile. Ce radical provoque des coupures
double brin de l'ADN, induisant la mort cellulaire.
Leurs propriétés intéressantes ont été mises en évidence dès la fin des années 80. Du
fait de sa toxicité, la calichéamycine est commercialisée sous une forme couplée à un
anticorps monoclonal (gemtuzumab, ozogamicine). Elle est indiquée dans la leucémie
myéloïde aiguë à antigène CD 33.
Le C-1027 (lidamycine), isolé de Streptomyces globisporus possède également
l'enchaînement ènediyne et constitue l'un des plus puissants cytotoxiques connus. Des
manipulations génétiques sur les micromonosporas permettent d'obtenir des dérivés
métaboliquement plus stables.
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