Page 861 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

43. IMAT7NIB 819

Les protéines p210 et p185 (0u p190), cibles de l'imatinib, possèdent toutes une acti-
vité tyrosine kinase. Ces protéines sont parmi les plus oncogéniques connues. Par exem-
ple, la protéine p210 est présente dans 95 % des leucémies myéloides chroniques et
dans 50 % des leucémies lymphoblastiques aiguës. Ces protéines proviennent de
l'expression du produit de la fusion de deux gènes bcr (breakpoint cluster region) et abl
(Abelson) par translocation réciproque des chromosomes 9 et 22 aboutissant au chro-
mosome Ph (Philadelphie).
L'imatinib est un puissant inhibiteur de p210 et p185; il est également actif sur
d'autres kinases impliquées dans la signalisation et le trafic cellulaires: PDGFR et C-kit.

5. PRÉSENTATION, INDICATIONS, POSOLOGIE
Le mésilate d'imatinib est commercialisé en France sous la forme gélule (Glivec 50 et
100 mg).
Il est indiqué dans la leucémie myéloïde chronique, pour la phase chronique aiguë
(400 mg), accélérée (600 mg) et pour la phase blastique (600 mg) après échec du traite-
ment par l'interféron alpha.
Les taux de réponse sont exceptionnels pour cette pathologie, en phase chronique
(95 %) mais aussi en phases aiguë (50 %) et blastique (30 %). Les taux de guérison à
18 mois sont respectivement de 90, 60 et 20 % pour les phases précitées.
Il est observé dans plus de 20 % des cas une modification cytogénétique complète
(disparition du chromosome Ph).
Il est également indiqué chez l'adulte dans le traitement des tumeurs stromales gas-
tro-intestinales (agrément par la FDA en février 2002) dépendant de la surexpression de
la tyrosine kinase C-kit qui a pour ligand le stem-cell factor. En France, l'indication con-
cerne les tumeurs malignes non résécables et (ou) métastasiques. La posologie recom-
mandée est de 400 mg/j, mais elle peut être augmentée jusqu'à 600 mg/j.
D'autres essais sont en cours dans le traitement de tumeurs dépendant, en particulier,
de la surexpression de PDGFR.
Des formes de résistances apparaissent. Les mécanismes de résistance invoqués
sont : des mutations du gène Ber-Ab/ (en particulier au niveau du site de liaison de l'ima-
tinib avec la kinase Abl ainsi qu'au niveau de la boucle d'activation de la kinase) qui
diminuent l'efficacité de l'imatinib, et l'amplification du gène Bcr-Abl. D'autres
mécanismes ont été évoqués : une liaison excessive à l'a, -glycoprotéine acide dont des
taux élevés sont induits et les augmentations de la dégradation intracellulaire ou de l'efflux
cellulaire (augmentation de la production de la protéine Pgp, cf. chapitre 42).

6. EFFETS INDÉSIRABLES, INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES
Bien que dénué de cytotoxicité au sens traditionnel du terme, les effets indésirables
observés sont du même type que ceux des antitumoraux « conventionnels » : nausées,
diarrhée sont les plus fréquentes ainsi que douleur abdominale, myalgies, rash. À fortes
doses (expérimentation clinique : 2 000 mg/j) des neutropénies et thrombocytopénies
(grades 3 et 4) ont été observées. Des œdèmes superficiels (périorbitaux ou des mem-
bres inférieurs) sont fréquemment observés mais certaines manifestations œdémateuses
présentent un caractère de gravité (épanchements pleuraux, ascites, péricardites).