Page 864 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

822 NOUVELLES MOLECULES ET PERSPECTIVES

la relation cellule tumorale-matrice extracellulaire, à la base de la dissémination
métastatique : les inhibiteurs de l'angiogenèse sont parmi les molécules les plus
avancées dans ce domaine.
Des budgets considérables sont consentis par certains pays : ainsi aux États-Unis,
celui du NCI dépassera 5 milliards d'euros en 2003. En 2002, plus de 500 molécules
(incluant des protéines produites par génie génétique et des oligonucléotides antisens)
sont en essai clinique de phases Il et Ill. Cette situation de pléthore contraste avec la
période 1960-1990. Plus spécifiques, ces molécules ne sont efficaces que pour certains
types de cellules tumorales : l'anatomopathologie traditionnelle doit céder le pas à la
recherche de protéines associées à la cellule malade. Des associations synergiques avec
les thérapies traditionnelles (agents cytotoxiques, traitement radiologique ...) sont en
cours d'études cliniques mais celles-ci sont rendues difficiles pour des raisons éthiques.
Des liens inattendus surgissent entre le développement de certains cancers et le fonc-
tionnement de divers systèmes physiologiques, comme en témoignent les relations
découvertes entre les gliomes et l'activation des récepteurs à l'acide glutamique
(récepteurs NMDA) dans le système nerveux central. Des agents alkylants peuvent se
révéler agir indirectement sur des tumeurs hépatiques, en bloquant la formation d'ATP.
D'autres famillesthérapeutiques (inhibiteurs de la résorption osseuse, inhibiteurs de cyclo-
oxygénases, dérivés de la vitamine A, éléments radioactifs ou radiosensibilisateurs, agents
d'imagerie...), ainsi que des traitements physiques (coagulation par ondes de radiofré-
quence, capture neutronique...) peuvent contribuer au succès d'un traitement antitumoral.
Les méthodologies de ciblage immunologique (ADEP), magnétique (MTC : Magnetic
Targeted Carrier), ou thermique sont des approches qui permettent de conserver une
activité à des molécules qui auraient été neutralisées (phénomène de Multi-Drug Resis-
tance ou MOR, par exemple) ou inutilement diluées dans des compartiments de l'orga-
nisme ne relevant pas de la pathologie visée.
11 convient de rappeler que le volume IV de cet ouvrage traite des médicaments agis-
sant sur les cancers hormonodépendants : anti-estrogènes, antiandrogènes, inhibiteurs
enzymatiques (aromatase, Sa-réductase) et analogues de la LH RH. Les composés
contrôlant l'expression des gènes y sont également abordés avec les rétinoïdes. Le
volume V (tome Il), consacré aux antiparasitaires contient la monographie de la sura-
mine, en expérimentation clinique dans des cancers résistants des voies respiratoires,
ainsi que celle de la DMFO. Cette dernière molécule, inhibitrice de la synthèse intracel-
lulaire des polyamines, pourrait retrouver un intérêt comme agent antitumoral, en conju-
gaison avec des agents bloquant le contrôle de l'entrée des polyamines exogènes dans
la cellule, et dans la prévention de certains cancers.

1. PRODUITS NATURELS
La première partie de ce chapitre sera consacrée aux produits naturels. Bien qu'il n'y ait
aucun déterminisme de la Nature à ce qu'un métabolite secondaire d'origine végétale,
bactérienne, fongique ou marine soit actif sur une cellule tumorale, sa structure complexe
mais contrainte, riche en hétéroatomes, lui permet d'engager des liaisons de faible éner-
gie avec des protéines ou l'ADN. Des chefs de file (leads), dont le mécanisme d'action
est parfois complexe et multifactoriel, ont été ainsi identifiés.
Bien plus, la connaissance du mécanisme de défense du micro-organisme vis-à-vis
des métabolites secondaires qu'il produit permet d'avancer dans la compréhension du
mécanisme de résistance que présentent souvent les composés naturels (MOR). Ainsi le
micro-organisme qui sécrète la calichéamycine (vide infra) produit la protéine Cal C char-