Page 866 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

824 NOUVELLES MOLECULES ET PERSPECTIVES

1.1.2. Combrétastatines
Isolée d'un arbre d'Afrique du Sud (Combretum caffrum), la combrétastatine A4 est une
molécule qui se lie au site B de la tubuline. Elle inhibe la croissance cellulaire à très faible
concentration (Cl# 0,9 nM, sur cellules HCT 15).
":::::,
combrétastatine A4
H.,CO , o#
3 I OCH3 1
OCHa OCHa
Son mécanisme d'action est assez complexe car elle agit également sur la vasculari-
sation de la tumeur. Elle active la caspase-3, induisant ainsi l'apoptose. De très nom-
breuxdérivés ont été préparés, en particulier pour en augmenter la solubilité (phosphate).
Les relations structure-activité indiquent la nécessité d'une orientation syn (cis) desgrou-
pements aryliques par rapport à la liaison C=C.
Le phosphate de combrétastatine est en essai clinique de phase Il (2002) comme
inhibiteur de la néovascularisation tumorale.
1.1.3. Autres dérivés
Les illudines sont produites par des champignons Omphalotus (O. o/eanus, O. il/udeus)
et Lampteramyces japonicus. Des dérivés hémisynthétiques tels l'irofulvène constituent
la classe des acylfulvérines. Ces substances agissent principalement en clivant I'ADN,
conduisant la cellule en apoptose ; leur action est indépendante du degré d'expression
des protéines p21 et p53 par la cellule.
Chimiquement, à pH 6, la molécule peut subir une attaque nucléophile par un thiol,
avec ouverture du cyclopropane et aromatisation de la molécule. Entré en phase Ill en
février 2001, l'irofulvène est indiqué dans les tumeurs pancréatiques résistant à la gem-
citabine.
0
Nu OH
S

O irofulvène
-c0or o. as$'
0
0
êè
N
0 y Il Cl
0 0
fumagilline TNP-470
(AGM-1470)