Page 872 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

830 NOUVELLES MOLECULES ET PERSPECTIVES

Les cryptophycines sont des macrolactones antifongiques isolées de cyanobactéries
du genre Nostoc. La cryptophycine 52 (LY-355703) est en essai clinique de phase Il
(2001) ; son mécanisme d'action est complexe: comme les alcaloïdes du Vinca, elle agit
sur la tubuline mais il semble surtout qu'elle favorise la phosphorylation de Bcl-2, avec
arrêt du cycle en G,-M.
FR-901228 (NCS-630176) est un depsipeptide provenant du micro-organisme Chro-
mobacterium violaceum agissant à la fois sur la voie de signalisation de la protéine Ras,
sur diverses protéines impliquées dans l'apoptose (p21, Bcl-2) mais aussi vraisembla-
blement sur l'histone désacétylase (cf. 4.1.). Le cycle cellulaire s'arrête en G,. Des études
cliniques ont été entreprises pour évaluer son activité sur diverses tumeurs solides et
lymphomes.
Les bryostatines sont produites par une algue (Bugula neritina). La bryostatine 1 est
entrée en étude clinique de phase Il dès 1998 pour le traitement de mélanomes, de
lymphomes non hodgkiniens et de tumeurs rénales. Elle se lierait à la protéine kinase C
en l'ancrant dans la membrane cytoplasmique, et faciliterait ainsi sa dégradation par la
voie de protéolyse dépendant de l'ubiquitine. La complexité de la molécule a conduit à
la préparation de dérivés simplifiés plus actifs.
L'halichondrine B, extraite d'éponge du genre Halichondria, est une macrolactone
spiranique dont le mécanisme d'action passe par la dépolymérisation des microtubules.
Des analogues synthétiques simplifiés présenteraient des activités nettement supérieu-
res à celles de la vinblastine ou du paclitaxel.
L'acétate de thyrsiféryle présent dans l'algue rouge Laurentia obtusa a montré une
structure oxygénée moins complexe mais comprenant également le système pyranopy-
rane. Expérimentalement, il induit l'apoptose de cellules tumorales.

bryostatine

acétate de thyrsiféryle