Page 875 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT 833

La stratégie repose sur l'association (étape A) de deux amino-acides dérivés de la
phénylalanine, l'un sous forme libre, l'autre sous forme cyclique (isoquinoléine). L'assem-
blage résulte d'une réaction de Pictet-Splenger (étape C). Les fonctions électrophiles
réactives (lactol, carbinolamine) sont engendrées par réduction douce de fonctions car-
bonylées (lactone, lactame : respectivement étapes 8 et D) par AIH,(OEt),. Une trifluo-
rométhanesulfonation sélective de la fonction la plus dégagée du résorcinol par le réactif
de McMurry (ditriflylamidure d'anilinyle) permet d'introduire le méthyle en bonne position
sur le cycle aromatique, par une réaction de type Stille (étape E). La méthylation de l'azote
isoquinoléinique est réalisée classiquement par amination réductrice (CH,O, NaBH,CN).
Au cours de ces réactions, des protections sélectives des fonctions à hydrogène mobile
(phénol, amine, alcool ...) sont nécessaires (groupements TBS, MOM, allyle, clivables
respectivement par les ions fluorure, l'acide trifluoroacétique dilué, le chlorure de
palladium) : ces étapes ne sont pas présentées dans ce schéma dans un souci de sim-
plification. Le rendement global de la synthèse est de 57 % 1
Malgré l'efficacité de cette synthèse qui a permis la réalisation des premiers essais
cliniques, il semble (2002) que ET-743 soit préparé par hémisynthèse à partir d'un dérivé
de la saframycine B.
Les composés TMC-95 A à D sont issus de fermentation de Apiospora montagnei. Ge
sont des macrolactames dont le cycle contient une liaison bi-arylique. Ces dérivés sont
des inhibiteurs du protéasome (vide infra).

~
NH
2
1
.
R
R _V<. H TMC-95 R' R? R? R"
,
.
. NH A H OH CH3 H
1 8 H OH CHa H CH,
H
H
OH
C
HO A O.,__ ÎNH-CONH2 D OH H H CH,
p? p
'P-
0
Les CBI (Cyclopropyl Benzo lndolinone) sont des dérivés de l'alcaloide CC-1065 et
des duocarmycines isolées de Streptomyces zelensis. Leur mécanisme d'action est bien
connu et original : ce sont des agents alkylants agissant dans le petit sillon. Ils se lient
de manière covalente mais réversible par le sommet du cyclopropyle le moins substitué
à l'azote N? de l'adénine dans des régions riches en paires A-T. Le mécanisme d'alkyla-
tion est très particulier : il est catalysé par les changements conformationnels subis par
la molécule quand elle épouse l'hélicité du petit sillon : la fonction carbamate perd sa
conjugaison vinylogue, ce qui augmente le potentiel électrophile du cyclopropane : le
remplacement des deux systèmes tricycliques liés à l'azote de la partie cyclopropylpyr-
rolidine du CC 1065 par un groupement acétyle ou tert-butoxycarbonyle diminue le pou-
voir alkylant d'un facteur 10.