Page 880 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

838 NOUVELLES MOLECULES ETPERSPECTIVES

• Transférases
Les farnésyl- et géranylgéranyl-transférases permettent l'ancrage des protéines Ras
et Rho dans la membrane cytoplasmique : cette étape est nécessaire dans le proces-
sus d'expression de gènes.
• Protéases
- protéases de la matrice extracellulaire, métallo-enzymes impliquées dans l'angio-
genèse;
- caspases (ou cystéine-aspartate protéases), dont l'activation aboutit à l'apoptose.
• Reverse transcriptases
Particulièrement active dans certaines tumeurs, la télomérase constitue une cible
attractive : son effet correspond à une destruction de l'horlogerie biologique cellulaire.
• Oxygénases
La cyclooxygénase-2 (COX-2) est impliquée dans l'augmentation du taux de la pro-
téine antiapoptotique Bcl-2.
Le recours à un inhibiteur enzymatique n'est pas la seule voie utilisable pour moduler
une voie métabolique : il est possible de diminuer la production de facteur de transcrip-
tion de leur ligand. Ainsi, certains dérivés de la camptothécine (cf. chapitre 14) sont-ils
inhibiteurs de la transcription de HIF-1 (Hypoxia-Inductible Factor 1) qui permet la sti-
mulation de l'angiogenèse, dans les conditions hypoxiques, par synthèse du facteur de
croissance VEGF.

2.1. INHIBITEURS DE KINASE
2.1.1. Structures, sélectivité
Les inhibiteurs connus s'associent, pour la plupart, au site de liaison de l'ATP. Ce site
étant relativement constant dans la famille des kinases, il est donc difficile d'obtenir une
sélectivité satisfaisante pour une kinase cible. De plus, il est impératif de ne pas bloquer
durablement la phosphorylation de protéines antitumorales (p53, par exemple) pour les-
quelles cette transformation est indispensable à l'activation.
Pour beaucoup, ces inhibiteurs sont des bicycles aromatiques comportant une pyri-
,
midine, analogue de la partie purine de l'ATP, fusionnée avec un autre système arylique
Ar :
H Ar
N

cl J
N
• Le plus souvent Ar' est un cycle benzénique substitué en méta par un groupement
encombrant ; la position para peut accueillir un substituant bloquant l'hydroxylation
métabolique (halogène).
• Le groupe Ar varie avec la spécificité souhaitée :
- Pour les antagonistes des récepteurs protéine kinase aux facteurs de croissance
(EGFR et VEGFR) ainsi que pour les MAP kinases, il est le plus souvent constitué
par un phényle ortho-disubstitué par des fonctions oxygénées dont l'une est por-
teuse d'une chaîne cycloaminoalkyle : n = 3 semble être la valeur optimale.