Page 878 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

836 NOUVELLES MOLÉCULES ET PERSPECTIVES

activités biologiques, généralement disjointes, s'expliquent par deux motifs structuraux
présents dans ces molécules :
le cycle pyrrolidinone, analogue » de l'ATP, permet de comprendre l'action sur les
kinases, souvent aspécifique puisque le site de fixation à l'ATP est relativement cons-
tant dans la plupart des kinases ATP-dépendantes;
- le système aromatique indolocarbazolique est responsable de l'inhibition de la topo-
isomérase 1.
Dans la rébeccamycine, la liaison avec un sucre augmente l'affinité pour le petit sillon
de l'ADN. L'introduction de sustituants oxygénés sur le système aromatique (X ou Y
= OH) et sur l'azote imidique augmente l'effet anti-topo-isomérase 1 : ce dernier est plus
accentué pour J-107088 que pour NB 506. Pour la staurosporine, la pharmacomodula-
tion a permis de cibler l'activité sur des kinases du cycle cellulaire. Ainsi UCN-01 agit
préférentiellement pendant les arrêts aux points de contrôle du cycle : la suppression de
ces points de contrôle empêche donc la réparation de l'ADN, et de facto améliore l'effi-
cacité de cytotoxiques comme le cisplatine et le 5-FU (cf. chapitre 1).
Le STI 412, inhibiteur de protéine kinase C, est un puissant inducteur d'apoptose via
l'activation du gène p53 induite par une irradiation (radiothérapie), à titre d'exemple. Par
ailleurs, ce produit possède un effet sur le cycle cellulaire en augmentant le temps d'arrêt
à la transition G,-M. Moins toxique que la staurosporine dont il dérive, STI 412 constitue
formellement un radiosensibilisateur actif par voie orale. Une contraction du cycle du
sucre (CEP-751) conduit, d'autre part, à une inhibition spécifique des récepteurs tyrosine
kinases à VEGF (vide infra).

0
A

CEP-5214: R =H
CEP-751: X=H CEP-7055 : R = OCOCHAN(CHa), HCI
Le CEP-7055 (prodrogue du CEP-5214) est en phase Ides études cliniques en 2002 :
c'est un dérivé synthétique de la staurosporine, actif à concentration nanomolaire sur les
VEGFR 1à3.
2. SIGNALISATION CELLULAIRE

Quelques essais (phase Il) avec des anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs
des facteurs de croissance vasculaire ont échoué du fait d'une forte toxicité. De même
la vitaxine (LM 609), anticorps monoclonal humanisé antagoniste de a.[, n'est pas toxi-
que mais s'est avérée inactive dans un essai de phase Ill concernant le traitement des
cancers métastasés du côlon, en association avec la chimiothérapie (la vitaxine est uti-
lisée en IRM en association avec un produit de contraste).