Page 879 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT 837

Un antagoniste des récepteurs à a.,[3 et a.,[3 , le cilengitide, a fait l'objet d'études
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cliniques de phase Il dans diverses tumeurs solides.

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ABT-627 EMD-121974 (cilengitide)

Dans ce domaine, un des résultats les plus spectaculaires concerne ABT-627. C'est
un antagoniste des récepteurs à endothéline (effecteur protéique vasoconstricteur).
Cette protéine, dont la sécrétion est très augmentée dans les cancers de la prostate, se
comporte comme un facteur de croissance. À la suite d'études cliniques de phase Il
(2001), il a été mis en évidence un blocage de la progression de cancers prostatiques
métastasés par ABT-627.
Toutefois, l'essentiel des efforts des chimistes s'est focalisé sur la modulation des
voies de signalisation, le contrôle de la progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse
(approche pertinente pour les tumeurs solides, à l'exclusion des affections du sang et
de la lymphe), de l'apoptose, de l'intégrité de l'ADN...
Dans les cellules tumorales, ces voies sont le plus souvent déséquilibrées par surex-
pression d'une protéine déterminée. Un exemple désormais bien connu est celui de la
leucémie myéloide chronique, provoquée par la fusion de deux gènes Ab/ et Ber, con-
duisant à l'activation de la protéine p210 douée d'une forte activité kinasique. Ceci a
conduit à la mise sur le marché du premier produit antitumoral non cytotoxique, l'imatinib
(STI 571) ou Glivec, dont la principale propriété réside dans l'inhibition de tyrosine kina-
ses (cf. chapitre 1).
Cette découverte explique que les produits en développement sont, pour la plupart,
des inhibiteurs dirigés contre diverses enzymes cibles :
kinases et phosphatases
les possibilités de cibles thérapeutiques sont multiples :
- tyrosine kinases transmembranaires des récepteurs aux facteurs de croissance
(EGF, VEGF, FGF, PDGF...) ;
- tyrosine kinases cytoplasmiques et nucléaires comme celles de la famille sérine kina-
ses des MAP et MAP kinase kinases src permettant l'expression de certains gènes;
- sérine thréonine kinases comme les Cdk (Cyclin-dependant kinases) du cycle cel-
lulaire;
- phospholipases, protéines kinases C (calcium dépendantes) de la signalisation
intracellulaire.