Page 883 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

44. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT 841

ce qui explique que le même produit présente des valeurs de constantes d'inhibition très
variables, selon le degré d'activation de l'enzyme. Ils sont particulièrement impliqués
dans le processus d'angiogenèse (cf. paragraphe 4.).
L'oxindole SU 5416 est un antagoniste du site liant l'ATP, relativement sélectif vis-à-
vis des autres récepteurs tyrosine kinase à EGF, IGF et PDGF.
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Administré à la dose de 5 à 15 mg/m- /(1, il est expérimenté dans le sarcome de
Kaposi et le cancer du côlon métastasé (respectivement: phase Ill et phase I en 2001).
SU-6668 possède également une activité contre les récepteurs tyrosine kinase FGF et
PDGF. Le ZD-4190, essayé par voie orale dans des tumeurs pulmonaires xénogreffées,
a vu son développement arrêté. Les études cliniques de CGP 79787 ont été reprises en
2000.
Le ZD-6474 est actif sur VEGFR et EGFR: à des doses de 12,5 à 100 mg/kg/j, ce
composé est intéressant pour limiter la dissémination et la multiplication cellulaires.

2.1.3. Inhibiteurs de EGFR
Les inhibiteurs de EGFR, découverts presque simultanément par les laboratoires Parke
Davis et Zeneca, correspondent à des anilinopyrimidines accolées soit à une pyridine
(Parke Davis) soit à un benzène (Zeneca) : leur antagonisme compétitif au niveau du site
de fixation de l'ATP a été mis en évidence.
L'étude des relations structure-activité a montré l'intérêt de groupements oxygénés
ou azotés sur les positions 6 et 7 du noyau benzénique (Ar) et de l'introduction de chaînes
visant à augmenter l'hydrosolubilité sans compromettre la pénétration cellulaire. La fixa-
tion d'un groupement nitrile sur le noyau B permet de mimer une molécule d'eau impli-
quée dans les interactions enzyme-ATP,
Malgré des affinités nanomolaires, des propriétés pharmacocinétiques défavorables
ont conduit à rechercher une inhibition irréversible grâce à la présence des groupements
acrylique ou disulfure, capables d'interagir spécifiquement de manière covalente avec la
cystéine 773, caractéristique de la famille EGFR. F

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CI 1033 H,co' osfP 358774
(PD 183805) 774 (Tarceva)